[发明专利]作为大麻素受体拮抗剂的苯并三唑衍生物

说明书

发明背景

本发明涉及一组苯并三唑衍生物，还涉及制备这些化合物的方法以及含有一种或多种所述化合物作为活性成分的药物组合物。

EP 293978；Venet M.等，Actualités de chimie thérapeutique(1997)第23卷，第239-246页和P.等，Nuclear Medicine & Biology(1998)第25卷，第497-501页中记载了(1H-吡咯-1-基甲基)取代的苯并三唑衍生物，作为芳化酶抑制剂用于治疗雌激素依赖性疾病。近期还介绍了稠合三环和稠合四环吡唑衍生物作为潜在CB₁拮抗剂(Current Opinion in Drug Discovery & Development 20047(4)：498-506)。

预料不到地发现，已知的和新的式(I)苯并三唑衍生物及其药学上可接受的加成盐和立体异构体，是有效的大麻素CB₁受体调节剂(亦称拮抗剂或逆激动剂)，因此用于治疗肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB₁神经传递相关疾病(Current Opinion in DrugDiscovery & Development 20047(4)：498-506)。

发明详述

本发明涉及下式的苯并三唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐和立体异构体：

其中

R¹为氢、卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、单-和二-(C_1-6烷基)氨基或硝基；

R²为氢；任选被Ar¹、C_3-7环烷基、羟基或C_1-6烷氧基取代的C_1-10烷基；Ar¹；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-7环烷基；二环[2.2.1]庚-2-基；2，3-二氢-1H-茚基；1，2，3，4-四氢萘基；羟基；任选被Ar²取代的C_2-6烯氧基；C_2-6炔氧基；嘧啶基氧基；二(Ar²)甲氧基；(1-C_1-4烷基-4-哌啶基)氧基；或者R²为任选被卤素取代的C_1-10烷氧基；羟基；C_1-6烷氧基；氨基；单-和二(C_1-6烷基)氨基；三氟甲基；羧基；C_1-6烷氧基羰基；Ar¹；Ar²-O-；Ar²-S-；C_3-7环烷基；2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基；1H-苯并咪唑基；C_1-4烷基取代的1H-苯并咪唑基；(1，1’-联苯)-4-基或者2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基；

R³为氢、羟基或C_1-6烷基；

Ar¹为苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、C_1-6烷基呋喃基、卤代呋喃基、噻唑基或被最多3个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、硝基或单-和二-(C_1-6烷基)氨基；

Ar²为苯基、吡啶基或被最多3个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基，C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、单-和二-(C_1-6烷基)氨基或硝基；