[发明专利]表面改性的微粒及其形成和使用方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年4月27日提交的美国临时专利申请系列号60/675,372和2005年12月16日提交的美国临时专利申请系列号60/750,903的利益。

发明领域和背景

本公开一般涉及包含一种或多种活性剂的微粒和将所述微粒递送至受试者的方法。更具体地，本公开涉及表面改性所述微粒，从而使得它们能够控制一种或多种活性剂的释放。本公开还涉及制备和使用所述表面改性微粒的方法。

微粒已经被用于许多不同的应用，包括活性剂的控制递送和/或释放。如果需要，控制或改变活性剂的释放曲线能够延长活性剂在受试者血流中的水平(例如治疗水平)，改进药物动力学和药效学，并导致对受试者有更大的方便性。

发明概述

本公开一般涉及制备表面改性的微粒的方法。在一个实施例中，所述方法包括提供含有至少一种活性剂的无定形固体预成形微粒。所述预成形微粒的外表面携带净表面电荷。该方法还包括将预成形微粒的至少外表面暴露至具有净电荷的至少一种带电化合物，其净电荷的符号与预成形微粒外表面的净表面电荷符号相反。形成了带电化合物的单层，所述单层由此与预成形微粒外表面结合。

本公开还涉及制备表面改性微粒的方法，该方法包括提供含有溶剂、至少一种活性剂和一种或多种相分离促进剂的液体连续相体系。所述方法包括：任选地以控制速率诱导液-固相分离作用，以引起液-固分离，形成包括固体和含有所述活性剂的无定形微粒的固体相，所述微粒具有携带净表面电荷的外表面，而溶剂和相分离促进剂留在液相中。在形成微粒后，使成形微粒的至少外表面暴露于具有净电荷的至少一种带电化合物，该净电荷的符号与微粒外表面的净表面电荷符号相反。该方法还包括在成形微粒上形成包括至少一种带电化合物的单层，成形单层由此与微粒外表面结合。

本公开还涉及制备表面改性微粒的方法，该方法包括提供含有至少一种活性剂的无定形固体预成形微粒，所述预成形微粒的外表面携带净表面电荷。在该实施例中，所述方法还包括将预成形微粒的至少外表面暴露至具有净电荷的至少一种带电化合物，所述净电荷的符号与预成形微粒的净表面电荷符号相反。形成了中间体微粒，该微粒包括预成形微粒和含有至少一种带电化合物的成形单层，其中成形单层与预成形微粒外表面结合。然后将成形单层暴露于至少带不同电荷的化合物，以形成表面改性微粒，该微粒包括中间体微粒和含有至少一种带不同电荷化合物的后续单层。所述表面改性微粒释放至少一种活性剂的释放曲线不同于中间体微粒的释放曲线。

本公开还涉及包括固体无定形核心微粒的微粒，该核心微粒包括80％重量或更多的至少一种活性剂。核心微粒的外表面携带经选择的净表面电荷。至少一种带电化合物的单层携带着与核心微粒外表面的表面电荷完全不同的净表面电荷以允许与其结合，该单层至少通过但不限于与外表面的静电相互作用而与核心微粒的外表面结合。

固体微粒包括重量比为至少80％的至少一种活性剂，其中微粒的外表面包括与活性剂结合的至少一种带电化合物，当在经选择的pH和温度下，在合适的缓冲液中进行体外释放时，所述固体微粒的1小时活性剂累积释放百分比为50％或更少。

此外，固体预成形微粒包含重量比为至少80％的至少一种蛋白质化合物，其中预成形微粒的外表面具有与蛋白质化合物结合的至少一种带电化合物，该预成形微粒适用于体内给药。在所述给药后，微粒提供的C_max和t_max不同于核心微粒的C_max和t_max。

下面描述上述微粒、制备微粒的方法和控制活性剂从微粒中释放的方法的其它细节。

附图简述

图1的流程图显示本公开所述的示例方法；

图2示意说明在预成形微粒上构造带电化合物单层；

图3显示具有交替的带电单层的胰岛素微粒的ζ电位变化(实施例1A&1B)；

图4显示分别具有一单层不同聚阴离子化合物的胰岛素微粒的ζ电位变化(实施例2A)；

图5显示分别具有一单层不同聚阳离子化合物的胰岛素微粒的ζ电位变化(实施例2B)；

图6显示具有一单层FITC标记鱼精蛋白的胰岛素微粒的激光扫描共焦(LSC)显微图(实施例2B)；

图7显示分别具有第一单层不同聚阴离子化合物和第二单层聚-L-赖氨酸的胰岛素微粒的表面电荷变化(实施例3A)；

图8是具有第一单层PSS和第二单层FITC标记PLL的胰岛素微粒的LSC显微图(实施例3A)；