[发明专利]由五氯化磷和DMF产生副产物磷酰氯以及其通过转变成VILSMEIER-HAACK试剂在氯化反应中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成Vilsmeier-Haack试剂和使用所述Vilsmeier-Haack试剂氯化蔗糖或其衍生物的方法和新策略，所述蔗糖或其衍生物用以生产包括蔗糖、1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷的氯化物。

背景技术

现有技术生产4，1’6’-三氯半乳蔗糖的方法的策略主要包括使用Vilsmeier-Haack试剂(Vilsmeier试剂)氯化蔗糖-6-酯，主要是氯化蔗糖-6-乙酸酯以形成6-乙酰基-4，1’6’-三氯半乳蔗糖(TGS-6-乙酸酯)或相应的氯化衍生物，其在反应混合物本身中脱乙酰基以形成4，1’6’-三氯半乳蔗糖(TGS)。

如Mufti等(1983)在美国专利No.4,380,476中所述，当由PCl₅生产Vilsmeier-Haack试剂时，在PCl₅与适宜的三级酰胺反应时，Vilsmeier试剂以不溶于反应混合物的晶体的形式生成并以固体形式被过滤分离，用DMF冲洗两次，和用乙醚冲洗两次并且作为氯化试剂使用。

然而，出人意料地发现如果在反应过程中作为副产物产生的POCl₃不从反应混合物中除去，POCl₃进一步与反应混合物中可利用的三级酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)反应产生另一种POCl₃类型的Vilsmeier-Haack试剂，该试剂是可溶的，并且不像其它类型的Vilsmeier-Haack试剂一样析出。

这一发现开辟了一条改进涉及利用PCl₅形成的Vilsmeier试剂的氯化方法的途径，这是本说明书的主题。

现有技术

Jenner等(1982)在美国专利No.4,362,869中使用氯化亚砜制备Vilsmeier试剂。

Mufti等(1983)主张并描述了Vilsmeier试剂在氯化蔗糖单酯中的应用。他们对每摩尔蔗糖单酯使用相当于大约7～15摩尔当量的Vilsmeier试剂。每摩尔单酯大约33mol Vilsmeier试剂的量被认为是最适的。其指出防止水与试剂接触是很重要的，而这是通过将单酯溶液无水化和将反应器装配一个干燥管中来实现的。

Mufti等通过将DMF与PCl₅在剧烈搅拌同时保持温度低于50℃下反应制备Vilsmeier试剂。将反应混合物在0℃搅拌1小时并将生成的晶体过滤，使用DMF冲洗(2次)，然后使用乙醚冲洗和在真空下干燥过夜。

氯化反应包括将DMF加入到Vilsmeier试剂晶体中和缓慢向其中添加蔗糖单乙酯，保持温度低于20℃，然后加热反应混合物一段时间至60℃，同时利用氮气鼓泡通过反应混合物以带出HCl气体，然后保持120℃一段时间。

优选地，通过用醇/碱混合物，例如甲醇/氢氧化铵(按重量2：1)中和以及水解来进行Vilsmeier氯化反应。

不考虑所使用的氯化试剂的来源，Vilsmeier试剂如Mufti等所述的，即为N，N-二烷基-(氯代甲烷亚胺阳离子)的氯化物(N，N-dialkyl-(chloromethaniminium)chloride)，其通式是：

[XClC＝N⁺R₂]Cl^-

其中，R表示烷基基团，典型地，是甲基或乙基基团，和X表示氢原子或甲基基团。

Mufti等进一步指出，通过使无机酸的氯化物与N，N-二烷基甲酰胺或N，N-二烷基乙酰胺反应制备上述类型的试剂。典型地，无机酸的氯化物可以是五氯化磷、光气或氯化亚砜。

Vilsmeier试剂的重要性在于这一试剂出人意料地确实在蔗糖分子的4′，1′-和6′-位置上氯化，尽管众所周知这类酸性试剂作为更活跃的伯羟基化合物的氯化器的专一性。

Rathbone等(1986)在美国专利No.4,617,269，Walkup等(1990)在美国专利No.4,980,463中也描述了利用五氯化磷形成的Vilsmeier试剂的应用，这与Mufti等描述的方式一样。

因此，所有现有技术参考文献限于利用PCl₅产生Vilsmeier试剂和以DMF不溶的固体晶体形式使用这种Vilsmeier试剂。

发明内容