[发明专利]酞菁衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物，及其应用

说明书

技术领域

发明涉及作为治疗用的光敏化合物领域，特别是下文所给出的式(I)的新酞菁衍生物，其具有光敏特性和高水溶性，可用于细菌感染的光促性治疗，特别是革兰氏阴性菌产生的感染。

背景技术

已知，含有酞菁色素荧光团大环的分子，受可见光作用，能产生活性氧物质，例如自由基和单线态氧。

因为这些性质，为了治疗处理和诊断目的，酞菁化合物长期被用于光促性治疗(在下文中缩写成“PDT”)。

所述化合物的例子由Ben-Hur E.et al.在Int.J Radiat.Biol.，Vol.47，pp.145-147，1985中描述。其它对PDT有效的光敏剂是在以申请人名义的US专利No.5,965,598中描述的酞菁锌配合物和它们的共轭物。这些化合物已经被证明是在肿瘤和微生物感染的PDT治疗中有效的光敏剂。

然而，一般由US 5,965,598描述的酞菁衍生物针对革兰氏阴性菌证实的光促性活性通常低于针对革兰氏阳性菌的活性。这与目前获得的知识：革兰氏阴性菌(Escherichia coli，Pseudomonas aeruginosa，etc.)比革兰氏阳性菌(Staphylococcusaureus，Streptococcus pyogenes，etc.)对光敏剂更为耐受是一致的。根据许多关于该主题的研究，这种更强的耐受性与革兰氏阴性菌外部的细菌细胞壁在结构上与革兰氏阳性菌不同有关。

因此需要确定具有高光毒性和对革兰氏阴性菌的强穿透性及定位能力相结合的光敏化合物，它会导致它们在由此类细菌造成的感染的光促性治疗(PDT)中增长效力。

发明内容

申请人现在已经发现了一种新的下文所给式(I)的四取代酞菁衍生物，其除了具有高光毒功效以外，还拥有光漂白动力学，例如确保光敏剂不改变，而有足够长的时间使微生物被光灭活并随后分解，因此避免了系统吸收的毒性和延时光毒性的诱发。

此外，它们已经显示了特别高的水溶性，因此确保了良好的生物利用度和在生物体内的快速代谢。从而，所述的酞菁衍生物可有效用于由革兰氏阴性菌造成的细菌感染的光促性治疗。

因此本发明的主题是式(I)的酞菁衍生物

其中取代基在酞菁环的1，8(11)，15(18)，22(25)位或2，9(10)，16(17)，23(24)位。

本发明进一步的主题是包括作为有效成分的上述式(I)酞菁衍生物的药用组合物，其可与金属螯合剂相结合，这些衍生物在制备光促性治疗革兰氏阴性菌造成的细菌感染和混合感染的药物组合物中的应用，制备该式(I)衍生物的方法，以及在制备过程中形成的新式(V)，(VI)和(VII)中间产物。

发明的特征和优点会在下面的说明中详细阐述。

具体实施方式

根据本发明的式(I)衍生物，尽管包括在US 5,965,598所给的式中，但并未于该文中具体验明。该衍生物还证实了在对由革兰氏阴性菌引起的细菌感染的光促性治疗PDT中令人惊奇的有效性，出乎意料地高于在上述美国专利中描述的相似产品。对革兰氏阴性菌的特殊抗菌活性使得它们可用于治疗仅由这种类型微生物造成的细菌感染，以及用于治疗部分革兰氏阴性菌和部分其它种类细菌引起的混合感染。

已经证实，它们的水溶性令人惊奇地高，和US 5,965,598中描述的相似产品相比，随之而来地拥有更高的生物利用度和在生物体内的更快代谢。

式(I)的该产品具有定位靶细胞的能力，在用确定波长的光辐射后，它们产生破坏细胞本身的活性物。因为它们的持续期短，这些活性物攻击靶细胞并且损害它而不会波及附近的细胞，同时那些没有攻击生物靶细胞的则快速衰变。由于使用所述的产品，因此PDT治疗是选择性的并且不会导致全身性或局部性皮肤光毒性的现象。

本发明的酞菁衍生物拥有比现行治疗中使用的光敏剂更高的摩尔消光系数，这保证了有效的治疗反应。此外，该产品可由长于650nm波长的组织渗透性射线激发活性，由于这些射线的穿透特性，因此适合应用于局部感染的PDT治疗，无论是皮肤病或是粘膜表面还是深层感染；当辐射时，它们诱导活性氧物质的产生，甚至是在低氧合作用的情况下，这是那些必须能够特效治疗厌氧微生物的产品的必要条件，众所周知这些微生物是在缺氧环境下增殖的。

在没有光辐射的情况下，本发明的产品具有对宿主组织和/或细胞的毒性有限，但是如果在活性物的持续性生产过程中再次辐射，它们会再激活。