[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂组合物及其制造方法和在疾病治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明一般涉及受体酪氨酸激酶及其活化配体，运用基因工程产生可溶性ErbB配体连接分子，将修饰后的构建体插入重组DNA载体，得到通过细胞分泌的可溶性修饰型受体，以及应用这些分子治疗疾病。

背景技术

癌症是一类疾病的通称，这类疾病是许多国家人口死亡的主要原因。简单来说，癌症是由受损、失控细胞异常增殖引起的疾病。某些控制正常细胞生长、发育和死亡的关键基因或基因组发生变异，导致变异细胞生长。正是由于这些变异细胞生长，导致肿瘤形成。情况恶化时，肿瘤会越长越大，或者遍布全身，最后造成身体多方面损害，直至死亡。

治疗癌症的主要方法是通过手术切除肿瘤，从而阻止肿瘤向健康组织扩散。但是手术的风险比较高，而且并非适用所有患者。想要用手术攻克每一种肿瘤，这也是不可能的，例如，长在脑区域的肿瘤就不能进行手术，或者例如白血病等疾病，也不能使用手术。

所以，一直以来以及目前都在不断研发其他治疗方法，以治疗那些使用手术不可靠或不可能用手术切除的肿瘤。一种替代手术的方法就是放射治疗。用放射线照射肿瘤，会消灭或损害靶肿瘤细胞，但同时也会影响非肿瘤细胞，出现身体虚弱的副作用，这一点众所周知。

化学治疗是另一类试图通过向患者施用细胞毒性化合物来消灭体内肿瘤组织的方法。这类方法既可以用作抗击癌症的单一疗法，独立使用，也可以在手术或放射治疗前后使用。但在放射治疗中，众所周知，会产生身体虚弱副作用，所以，这种治疗对患者健康的危害程度可能要比仅使用手术或射线更大一些。

为避免这些治疗方法对非癌组织的损害及产生副作用，科研人员一直在研究只消灭癌组织的治疗方法。一种治疗就是使用肿瘤特异性抗体，如结肠肿瘤特异性抗体，试图不伤害健康组织。但是这一治疗的成功率较低。

另外，基于基因的治疗法也正在研究当中，研究显示，有些基因突变产生的蛋白(或称靶)对药物的反应不同于野生型基因(或称正常基因)编码的正常蛋白对药物的反应。例如，使用药物(是伊马替尼的商品名)即为这类治疗，该药物对治疗慢性髓样白血病(″CML″)非常有效，它能抑制早期促使CML进展、称之为BCR-ABL激酶的癌基因。另外发现是某些酪氨酸激酶受体、尤其是许多胃肠道胃肿瘤(″GIST″)中发现的突变型c-kit致癌受体的抑制剂。

另一种类似的治疗剂gefitimb(阿斯利康公司商标)是一种靶向表皮生长因子受体(″EGFR″)的酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂。FDA已经批准用于治疗非小细胞肺癌患者，这些患者体内肿瘤对铂基和多西紫杉醇化学治疗没有反应。虽然只有约10％的患者对有反应，但这一部分人群确实对该药物表现出良好的临床反应。

再有一种方法就是攻击控制肿瘤内新血管形成或血管生成的受体，并加以抑制。一般认为，血管为肿瘤生长提供营养，这是肿瘤生长的关键所在。已经发现血管内皮生长因子(″VEGF″)在这一过程中非常关键，当VEGF与内皮细胞上的VEGF受体结合时，会启动VEGF途径。这些受体，VEGFR1和VEGFR2均为跨膜酪氨酸激酶，当与其胞外域上的VEGF结合时，会激活其固有的酪氨酸激酶活性，并启动细胞内信号转导。据文献报道，利用阻断抗VEGF抗体或抗VEGFR抗体、作为“陷阱”(trap)阻止VEGF与其受体结合的可溶性受体和抑制VEGFR酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂，可以阻断这一途径。Holash等人报道了一种可溶性受体的应用，这种受体由与人免疫球蛋白G1的Fc部分融合的VEGFR1和VEGFR2的胞外域构成，是一种竞争性抑制剂，可作为陷阱捕获VEGF，从而破坏VEGF级联，抑制肿瘤内新血管形成(Holash，et al.，2002，PNAS，vol.98，no.17，pp 11393-1398.)。