[发明专利]组蛋白用于治疗目的的用途

说明书

本发明涉及至少一种人重组H1亚型组蛋白和/或其有效治疗片断，特别是组蛋白H1.3，用于治疗目的的用途。

基于人重组组蛋白H1亚型的治疗活性物质用于治疗癌症(例如白血病)的用途公开于文章Reiner Class et al.in Am.J.Clin.Oncol.(CCT)vol.19No.51996及欧洲专利申请98919254.7中。

牛胸腺组蛋白H1和H2A/H2B片断对正常和辐射过的大鼠血液干细胞(CTU-S)的作用如俄语文章Semina O.V.et al.in RadiatsionnaiaBiologiia，Radioccologiia 34(4-5)，1994，Jul.Oct.所述。

在复杂的病理学条件(如急性骨髓白血病)下，常常观察到血小板减少，所述血小板减少可被白血病的化疗进一步增强。然而，血小板减少也可由其他疾病引起。由于血小板减少可导致危及生命的内出血，治疗各种可能引起血小板减少的病理症状常常特别难以做到。

因此，本发明的一个目的是发现一种活性物质，该物质可用于治疗血小板减少，以从根本上有助于成功治疗诱导血小板减少的基本症状。

根据本发明已可能达到该目的，尤其是通过使用基于至少一种人重组组蛋白(特别是至少一种H1亚型的组蛋白)和/或其有效治疗片断的活性物质，用于治疗干细胞分化错误或巨核细胞增殖减弱引起的血小板减少。

这特别适用于与血液病并发的血小板减少。

此外，还可能将本发明的治疗方法用于治疗在治疗血液疾病(特别是急性骨髓白血病)的化疗期间或之后的血小板减少。

令人惊讶地是，已可能表明本发明的活性物质一方面在血液疾病如白血病的治疗中显示阳性结果，另一方面也在与血液疾病相关的血小板减少的治疗中也显示阳性结果。

因此，可能以一种相同的活性物质来消退白血病和增加血小板。

使用人重组组蛋白H1.3也可能达到对患者的治疗试验结果，其可能显著减少AML患者病理肿瘤细胞的数量，并且同时，从根本上增加血小板的产量，因此可能从根本上改善治疗患者的前景。

试验结果将在下文更详细地展开，此时使用的基于人重组H1.3的活性物质，浓度为37.5mg/qm²体表面积，静脉施用其0.9％的NaCl溶液，每周3次，每次约4小时。

以37.5mg/qm²体表面积的本发明活性物质(0.9％NaCl溶液中)对患者的血小板减少的作用如附图所示。

纵坐标上外周血中的血小板数量为0至40×10⁹。将本发明活性物质治疗3周显示于横坐标上，第一次治疗前测定的患者血小板计数被显著降低为约8×10⁹。然后在各个实例中，每周进行3次点滴注射，各个实例中每次注射4小时，在第一周的第1、3、5天进行第1至3次注射，第二周的第8、10和12天进行第4至6次注射，最后在第三周的第15、17和19天进行第7至9次注射。在第一次注射后的第29天，进行血小板数量的对照计数，不再进一步注射本发明的活性物质。在后来的时间FU1，从患者取出约34×10⁹的几乎正常的血小板数量，本发明的活性物质甚至未用一次。该值排除了提供储备血的需要。要求患者参加回访检查，如果血小板计数自身没有进一步改善或甚至恶化，则可能恢复治疗。此处未显示回访检查结果。

附图显示从第二周的起点一直到第三周治疗结束，治疗5天后血小板计数突升，然后从治疗的第8天至随后的第19天血小板数量持续增加，在第29天第一次对照试验时以及在后来不进一步施加本发明活性物质的从患者取血的FU1天，血小板数量进一步更缓慢地增加，最后测定的血小板数量如上所述约为32.5×10⁹。

本发明不限于人重组H1.3的用途。由于H1各亚型之间的紧密关系，对于技术人员而言，将作为本发明活性物质基础的其它人重组H1亚型用作活性物质是显然的。

继使用人重组组蛋白H1.3成功治疗患者的血小板减少(此处为AML白血病的并发症)之后，对于技术人员而言特别显然的是也根据本发明将其它重组H1亚型单独地或组合地用作备选的活性物质。

本发明活性物质优选地由完整的未被缩短的组蛋白亚型组成。然而，对于技术人员而言，在该情况下他能以其专业知识和经验作为基础直接寻找有效治疗片断，而不必具有突出的创新贡献也是显然的。因此，这些有疗效的组蛋白片断处于此处公开的本发明教导的等价物的范围内。

本发明进一步公开了当存在危险的或早期的原发疾病(经验表明，该原发疾病可导致血小板减少)时，使用本发明的活性物质预防性地针对危险的血小板减少的治疗性教导，即使本发明活性物质对原发疾病不像对白血病那样有效。