[发明专利]作为中枢神经系统活性剂的联吡唑类

说明书

发明领域

本发明涉及新的联吡唑类化合物、组合物，以及治疗和/或预防主要因谷氨酸受体AMPA和NMDA功能障碍而引起的神经精神障碍的方法。

发明背景

谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中最丰富的刺激性神经递质，它调节快速和慢速的神经传递过程；该传递过程决定了正常的神经生理学过程如记忆的获得及处理，以及突触可塑性。解剖研究和药理学研究结果强烈地提示，在数种神经精神障碍的病理生理学中存在谷氨酸神经传递的失调；这类神经精神障碍包括精神分裂症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨庭顿氏症、癫痫症、注意力缺失多动症、AIDS相关的痴呆症、神经痛、抑郁症、轻微的认知受损、学习和记忆障碍，以及其它疾病(Lehohla，等人，Metab Brian Dis，2004；Coyle，等人，Ann.NY Acad.Sci.，2003；Coyle，等人，Curr.Drug Targets CNS Neurol.Disord.，2002；Krystal，等人，ArchGen Psychiatry，2002；Dingledine等人，Pharmacol.Rev.，1999；和Ozawa，等人，Prog.Neurobiol.，1998)。

谷氨酸神经传递是由三种离子型谷氨酸受体介导的。这些受体是调节快速突触神经传递过程的阳离子特异性离子通道。基于这些离子型谷氨酸受体独特的药理学、电生理学和生物化学特性，它们被分为三类：α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸(AMPA)受体、红藻氨酸(KA)受体，以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(Nakanishi，Science，1992)。此外，每种这样的离子型谷氨酸受体都由多个杂聚肽亚单位组成，赋予受体在不同组织中的异质性(Ozawa，等人，Prog Neurobiol，1998)。但是，每种离子型谷氨酸受体都含有某些对功能性而言是必不可少的重要亚单位，并被认为是调节功能最决定性的因素。

离子型谷氨酸受体的调节过程部分地是通过特定酪氨酸、苏氨酸和丝氨酸残基在数种激酶作用下的磷酸化而实现，或者相反，通过这些残基在特定磷酸酯酶作用下的脱磷酸化而实现(Carvalho，等人，Neurochem.Res.，2000和Swope，等人，Adv Second Messenger PhosphoproteinRes.1999)。受体亚单位的磷酸化状态在受体活性中起着关键的作用。例如，NMDA受体是由作用在其NR1亚单位上的数种激酶和磷酸酯酶调节的。蛋白激酶C(PKC)和依赖cAMP的蛋白激酶(PKA)已显示能分别使NR1亚单位上的丝氨酸残基896和897发生磷酸化(Tingley，等人，J.Biol.Chem.，1997和Snyder，等人，Neuropharmacology，2003)。类似地，AMPA受体是由作用在其GluR1亚单位上的数种激酶和磷酸酯酶调节的；PKA能使丝氨酸残基845发生磷酸化(Roche，等人，Neuron 16：1179-1188，1999；Wang，等人，Science 253：1132-1135，1991)。蛋白磷酸酯酶I(PP1)能使这些丝氨酸残基脱磷酸化，从而导致受体活性的分子转换。

亲棘蛋白(又称为Neurabin II)是一种在CNS神经元的树突棘内富集的支架蛋白；该树突棘是大脑中谷氨酸能突触的主要位点(Allen，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997；Hsieh-Wilson，等人，Biochemistry，1999)。亲棘蛋白原本是基于它与F-肌动蛋白和蛋白磷酸酯酶I(PP1)结合的能力而被鉴别的。亲棘蛋白和PP1之间的相互作用对于离子型谷氨酸受体的功能尤为重要，因为亲棘蛋白通过局部化而调节PP1使离子型谷氨酸受体脱磷酸化的能力，从而起着谷氨酸能突触神经传递过程调节剂的作用。利用各个急性分离的额前叶皮层神经元中红藻氨酸诱导的AMPA电流衰减的电压全细胞记录，证实了这种功能(Yan等人，Nature Neurosci，1999)。在这些实验中，激动剂诱导的由红藻酸引起的电流衰减被一种对应于亲棘蛋白的PP1结合域的肽所抑制，但并非是被含有点突变的同一种肽抑制，从而表明，当亲棘蛋白不再与PP1相互作用时，AMPA受体(在此例中)就不再发生脱磷酸化而降低功能，因此，它们会保持较活跃的状态。