[发明专利]包含伊马替尼和释放阻滞剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含治疗化合物，如伊马替尼(imatinib)和释放阻滞剂的缓释药物组合物。本发明还涉及制备该类缓释药物组合物的方法。

背景技术

在US专利5,521,184中对治疗化合物4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(或者其更通常被称为伊马替尼)以及其制备进行了描述。

碱性药学活性治疗化合物常常以酸加成盐的形式，特别是以结晶的酸加成盐形式被制备成药物制剂。例如，伊马替尼在许多国家以其单甲磺酸盐的形式(甲磺酸伊马替尼)以GLIVEC或GLEEVEC的商品名进行销售。在WO99/03854中对甲磺酸伊马替尼的两种晶形进行了描述。被称为β型的晶形被描述为具有使其对于固体口服药物剂型，如片剂或胶囊剂型的制备而言有利的物理性质。

目前市售的甲磺酸伊马替尼制剂有100mg硬明胶胶囊和100mg和400mg的膜衣片。需要一种包含伊马替尼的延期释放片剂，例如用其来降低血浆峰浓度和长期维持治疗血浆水平。

本发明的目的是提供一种伊马替尼的缓释制剂。本发明的另一个目的是提供一种用熔融制粒法制备的缓释制剂。本发明的另一个目的是提供挤压机用于实施熔融制粒过程的应用。按照惯例，药学领域中常常用挤压机来制备至少需要治疗化合物部分熔化的固体分散体和/或固体溶液。已经令人吃惊地发现，在不需要熔化任何治疗化合物的情况下，在熔融制粒固体剂型的制备中使用挤压机可能是有用的。

本发明的概述

本发明涉及包含治疗化合物，例如，伊马替尼或其可药用的盐和释放阻滞剂的释放被改变的药物组合物。所述治疗化合物在所述药物组合物中的含量可以为该组合物的至少50％重量。该药物组合物的其余部分可以由至少一种释放阻滞剂组成。在本发明的一个特定方面，所述释放阻滞剂是水溶性、水溶胀性和/或水不溶性聚合物。特别有用的该类聚合物有乙基纤维素、羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。在另一方面，所述释放阻滞剂可以是非聚合物型释放阻滞剂。在一个特定方面，所述非聚合物型释放阻滞剂是氢化蓖麻油。可以对上述组合物进行研磨或制粒并将其压缩成单片片剂或将其包封到胶囊中。

在本发明另一个实例性实施方案中，本发明的特征是一种制备伊马替尼或其可药用盐的缓释药物组合物的方法。在一个特定方面，用挤压机将所述治疗化合物与释放阻滞剂一起熔融制粒。在挤压机中进行加工的过程中，挤压机的加热温度不能超过所述治疗化合物的熔化温度。可以任选地对所得的挤出物进行研磨并将其压缩成固体口服剂型。

附图简要说明

被引入和组成说明书一部分的附图对本发明的实例性实施方案进行了说明。

图1表示了一种描述如实施例1、2和3所公开的本发明的实例性实施方案的溶解特性的图。

图2表示了一种描述如实施例4、5、6和7所公开的本发明的溶解特性的图。

本发明的详细描述

本发明涉及包含治疗化合物和释放阻滞剂的颗粒的治疗化合物的缓释固体剂型以及该类剂型的制备方法。所述缓释固体剂型可任选地包含增塑剂、释放改性剂、崩解剂、和/或润滑剂。

这里所用的术语“药物组合物”指的是一种被给药于哺乳动物、例如人来预防、治疗或控制影响所述哺乳动物的特定疾病或情况的包含治疗化合物的混合物(例如，固体分散体)和/或溶液(例如，固体溶液)。这里所用的术语“药物组合物”例如还包括一种在高温和高压下形成的紧密的物理混合物。

这里所用的术语“可药用的”指的是在合理的医学判断的范围内，适于与哺乳动物，尤其是人的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性响应和其它成问题的并发症并具有合理的效益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。

这里所用的术语“治疗化合物”指的是位于特别是适于口服给药的组合物中的具有治疗或药理学作用并适于给药于哺乳动物，例如人的任何化合物、物质、药物、药品或活性成分。就本发明中的治疗化合物而言，特别有用的是伊马替尼以及其可药用的盐。

这里所用的术语“伊马替尼”指的是伊马替尼游离碱或其可药用的盐(例如，甲磺酸伊马替尼)。