[发明专利]循环障碍改善剂

说明书

技术领域

本发明涉及医疗领域中用于改善生物体血液循环障碍的药剂。更具体而言，本发明涉及针对心功能低下、全身性的持续高血压、低血压、循环休克、以及局部充血、淤血、血量减少或缺血、梗塞、出血等血流下降引起的循环障碍，使血流增加、防止或者改善组织障碍的药剂。

背景技术

血液的循环障碍大致区分为中枢性和末梢性，末梢性血液循环障碍又分为全身性和局部性。中枢性血液循环障碍是心功能低下的最初原因，因此包括急性和慢性的左心功能不全和右心功能不全。全身性末梢血液循环障碍是血液循环系统整体的末梢循环障碍，不是心功能低下的最初原因，是引起持续高血压、低血压和循环性休克等的原因。局部性末梢血液循环障碍是伴随局部充血、淤血、血量减少或缺血、梗塞、出血等的障碍。

对这些循环障碍的预防或治疗药中，已经使用血管扩张剂和血栓溶解剂等，作为其成因病状的治疗药、循环障碍的直接改善药，但是，在全身的血压降低和血栓溶解后，由于活性氧而产生再灌流组织障碍等，因此还没有开发出能够有效改善产生循环障碍的部位的血液循环，充分防止或者改善组织障碍的药物。

另一方面，人们期待利用出血性休克的复苏液(红血球代用品)、向心肌梗塞等中的缺血部位的氧供给液、移植器官的灌流液或保存液、人工心肺等的体外循环回路的补充液、向再生组织的培养细胞的氧供给液、癌症治疗用增感剂等，正在进行各种人工输氧液的研究。作为人工输氧液的一个例子，研究了使卟啉金属络合物包合在白蛋白中而形成的化合物(例如，参照专利文献1)。

专利文献1：日本特开2004-10495号公报

发明内容

本发明的目的在于提供能够有效改善循环障碍产生部位的血液循环、并且能够充分防止或改善组织障碍的药物，作为对上述全部循环障碍的预防或治疗药。

本发明人对于使卟啉金属络合物包合于白蛋白中的化合物进行了药效研究，结果发现，本化合物有效地改善循环障碍时的血流下降、并且充分地防止或改善组织障碍，最终完成了本发明。

本发明人对于使卟啉铁络合物包合在白蛋白中而形成的化合物，使用多个血流下降模型或者缺血模型动物进行了研究，结果确认了对任何一种模型都显示充分的血流改善效果和组织障碍抑制效果。

即，本发明涉及

(1)一种循环障碍改善剂，其含有使卟啉金属络合物包合在白蛋白中而形成的化合物；

(2)如上述(1)所述的循环障碍改善剂，其中卟啉金属络合物为铁络合物；

(3)如上述(1)所述的循环障碍改善剂，其中铁处于2价状态；

(4)如上述(1)所述的循环障碍改善剂，其中白蛋白是人血清白蛋白或者重组人血清白蛋白；

(5)如上述(1)所述的循环障碍改善剂，其中白蛋白由聚合物进行修饰；以及

(6)如上述(1)所述的循环障碍改善剂，其中聚合物为选自由聚乙二醇、葡聚糖和聚氨基酸构成的组中中的至少一种聚合物。

本发明的循环障碍改善剂，在由于出血或血管狭窄以及闭塞而造成血流量下降时，具有使循环障碍产生部位的血流量增加的效果。另外，通过该血流量增加效果，而具有改善组织障碍的效果。

附图说明

图1是(1)5％rHSA给药、(2)rHSA-FecycP给药情况下对脱血大鼠下肢血流下降的作用进行比较的由激光多普勒式血流显像装置得到的图像。

图2是(1)正常对照、(2)低速灌流引起的缺血对照、(3)缺血+5％rHSA给药、(4)缺血+rHSA-FecycP给药情况下对于大鼠摘出心脏中的缺血性心功能障碍的改善作用的比较图。

具体实施方式

本发明中使用的卟啉金属络合物，是指中心金属配位到卟啉衍生物上的、具有2位侧链的四苯基卟啉金属络合物。卟啉是指四个吡咯环在α位与4个次甲基交替结合而成的大环化合物及其衍生物。

作为本发明中使用的卟啉金属络合物，优选以下通式(1)表示的络合物。

通式(1)

(式中，R₁表示可以具有取代基的链状或脂环式烃基，R₂表示下述通式(3)表示的取代基，M表示元素周期表第6至10族的过渡金属原子或金属离子，X^-表示卤素离子，X^-的个数表示金属离子的价数减去2所得的数)。

本发明的卟啉金属络合物中，优选上述通式(1)中R₁为包含环己酰基的取代基的物质，例如，优选下述通式(2)表示的卟啉金属络合物。

通式(2)