[发明专利]联合疗法

说明书

技术领域

本发明涉及抗癌化合物的组合，其包括a)血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)抑制剂，和b)表皮生长因子受体(EGFR)抗体，以及任选地至少一种药学可接受载体，用于同时、分开或顺序使用。

发明背景

VEGFR-2受体是酪氨酸蛋白激酶受体，其可促使血管生成，血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程。血管生成是一种复杂、受高度调节的过程。近年来，已鉴别了大量在肿瘤发生过程中激活和维护血管生成的生长因子及细胞因子。涉及血管生成的有三种VEGF受体，然而，VEGF-2是这三种受体中特别高度确认参与血管生成的，因为它与多个步骤有关，包括内皮细胞增殖、存活、转移、分化和血管渗透。

EGFR抗体可选自从鼠类抗体225(参见Mendelsohn等在美国专利No.4,943,533中的描述)中衍生出来的嵌合的、人源化的、完全来自人的和单链的抗体。EGFR抗体可以是例如西妥昔单抗，其由ImClone公司和Bristol-MyersSquibb公司注册为Erbitux^TM。EGFR抗体还可选自Jakobovits等的美国专利No.6,235,883、Bendi等的美国专利No.5,558,864和Mateo de Acosta del Rio等的美国专利No.5,891,996中描述的抗体。

发明概要

本发明涉及抗癌化合物的组合，其包括a)VEGFR-2抑制剂，和b)EGFR抗体，以及任选地至少一种药学可接受载体，用于同时、分开或顺序使用。

特别的是，发现VEGFR-2抑制剂化合物当与表皮生长因子受体抗体基本上同时给予时，具有比加和抗肿瘤活性更好的抗肿瘤作用。

更特别的是，发现VEGFR-2抑制剂化合物当与西妥昔抗体这一表皮生长因子受体抗体基本上同时给予时，在小鼠预测模型中具有比加和抗肿瘤活性更好的抗肿瘤作用。

附图简述

图1：在联合西妥昔单抗时的化合物I的抗肿瘤活性。

发明详述

发现某些VEGFR-2抑制剂化合物当与EGFR抗体同时或顺序给药时，在小鼠预测模型中具有抗肿瘤活性。本发明还涉及使用该治疗性的化合物组合治疗癌症和其他增生疾病的方法。

一种具有下列结构式的特定的VEGFR-2抑制剂化合物(在下文中称为化合物I)

或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯或同分异构体，被用于本发明的组合和方法中。该化合物和可具有相似性质的其他VEGFR-2抑制剂化合物以及它们的制备方法在美国专利No.6,869,952中已被公开，其公开内容通过引用并入本文。化合物I的晶型已在2005年9月27日申请的美国临时申请No.60/721,021中公开并要求保护，其公开内容通过引用并入本文。

EGFR抗体可选自从鼠类抗体225(参见Mendelsohn等在美国专利No.4,943,533中的描述)中衍生出来的嵌合的、人源化的、完全来自人的和单链的抗体。EGFR抗体可以是例如西妥昔单抗，其由ImClone公司和Bristol-MyersSquibb公司注册为Erbitux^TM。EGFR抗体还可选自Jakobovits等的美国专利No.6,235,883、Bendi等的美国专利No.5,558,864和Mateo de Acosta del Rio等的美国专利No.5,891,996中描述的抗体。

当联合口服的紫杉烷类时，EGFR单克隆抗体Erbitux(西妥昔单抗)被发现可提供治疗上协同的体内治疗抗肿瘤活性。

增生疾病，例如实体肿瘤疾病的本质都是多因素的。在某些环境下，具有不同作用机理的药物可联用。然而，仅仅考虑不同作用模式的药物的任意组合并不是必然会产生具有有利效果的组合。事实上，在同一类别中的药物在联用时可能并非都具有相同的效果。

我们意外发现，化合物I加上EGFR单克隆抗体西妥昔单抗的组合在小鼠预测模型中具有抗肿瘤活性。当两种物质联用时对肿瘤生长的延迟效果要优于单独每种药物单独治疗之和。

已确立的测试模型，特别是那些本文描述的模型可以显示，本发明的组合产生了被单独的联用成分所观察到的效果更好的活性。本发明组合物的药理活性可进一步地在临床研究以及本文描述的方法中得到证实。