[发明专利]运动障碍治疗剂

说明书

技术领域

本领域涉及一种运动障碍治疗剂，其含有具有AMPA受体拮抗作用的1，2-二氢吡啶化合物或其盐或者它们的溶剂合物。

背景技术

运动障碍[运动障碍(dyskinesia)]是指不随意志或者不能控制的身体的运动性异常，可以列举例如震颤、舞蹈病、颤搐、张力障碍、手足徐动症、肌阵挛、抽动等。对于这些症状中的震颤，认为较多的是通常与帕金森病治疗剂、β阻断剂等起反应，降低多巴胺能神经的活动。

已知该运动障碍随神经变性疾病、代谢性疾病和免疫疾病而出现，或者随这些疾病的进行而出现。例如，已知在神经变性疾病中，脑缺血、头部外伤、脑血管障碍、图雷特综合症、帕金森病、亨顿廷舞蹈病、脊髓小脑变性症(橄榄核·桥·小脑萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩症等)、AIDS性神经疾病、癫痫以及缺氧状态后观察到的神经变性等引起运动障碍。另外，已知在代谢性疾病中，棘红细胞增加症、威尔逊病、戊二酸中毒以及利氏病引起运动障碍。同时，已知在免疫功能紊乱中，在系统性红斑狼疮、西德纳姆舞蹈病以及妊娠舞蹈病中伴随有运动障碍。这些疾病的发病机制等未阐明的因素多，也还没发现治疗上有效的药物，因而成了危险的疾病，由于伴随这些疾病出现的运动障碍也没有发现有效的处理方法，因此希望进行开发。

另外，已知该运动障碍还由于在各种疾病的治疗中所使用的药物而被诱发，例如，已知由于精神治疗药物(例如综合失调症治疗剂、选择的5-羟色胺摄取抑制剂、三环抗抑郁剂、锂、抗癫痫病药等)、帕金森病治疗药、可卡因、茶碱、乙醇或β肾上腺素激动剂等的给药而产生运动障碍。例如，在精神疾病的治疗中，使用具有多巴胺D2(D₂)受体拮抗作用的药剂，但是，由于经过长时间的精神治疗药物给药，主要引起口周围的异常运动。

另外，已知虽然没有精神治疗药物那么高频率，但由于止吐药、胃肠功能调节剂、脑循环代谢改善剂、降压剂等的给药，也会引起前述的由药物诱发的运动障碍。

另外，作为由前述的药物诱发的运动障碍的例子，已知更多的是如果对帕金森病或帕金森综合症的患者长时间地给予多巴胺受体激动剂或多巴胺代谢抑制剂，会引起新的运动异常^(1、2)。已知帕金森病或帕金森综合症是由于黑质腺条体的多巴胺神经元的变性而引起的。对于这些治疗，可以临床应用或在临床中使用作为多巴胺受体激动剂的溴隐亭、麦角乙脲、培高利特、卡麦角林、罗匹尼罗、普拉克索、L-多巴(DOPA)、或者作为多巴胺代谢抑制剂的单胺氧化酶(MAO)抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂等药物。

通常，对除了震颤以外的其他运动障碍的治疗，由于使用代表综合失调症治疗剂的多巴胺受体拮抗剂或者利血平、丁苯喹啉等单胺耗竭药物^(3-6)，对于除了震颤以外的其他运动障碍出现的背景，可以假设为多巴胺能神经的异常的活动亢进。但是，这些治疗剂的副作用有帕金森综合症引起的、过镇静等的副作用，因此需要慎重使用，希望开发一种这些副作用少的新颖的疗法。

另外，对于伴随多巴胺受体激动剂给药或多巴胺代谢抑制剂给药诱发的运动障碍，报道了作为帕金森病治疗药的金刚烷是有效的，但另一方面，也报道了可能使其他的帕金森病治疗剂的效力减弱，因而使用时需要注意⁽⁷⁾。

另外，报道N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体拮抗剂显示了改善运动障碍症状的效果⁽⁸⁾。但是，已知很多的NMDA型受体拮抗剂在人体中，发现对精神系具有危险的副作用⁽⁹⁾。

同时，报道了α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂具有增强帕金森病治疗药的作用效果。即，AMPA受体拮抗剂对于帕金森病，可以在多巴胺补充治疗中作为辅助药使用。但是，AMPA受体拮抗剂带来的效果在帕金森病的主症状中，具有少动、震颤、肌强直的改善等限定的症状改善效果，但没有发现具有改善基于多巴胺能神经的异常活动的亢进的运动障碍例如舞蹈病、张力障碍、抽动、颤搐、手足徐动症、肌阵挛等的效果^(10-12、20)。