[发明专利]药物递送制剂、装置和方法

说明书

发明领域

本发明涉及药物递送组合物、系统、装置和方法。在具体方面，本发明涉及医学气溶胶制剂、方法和装置，例如与药物的肺、鼻、口或局部施用有关的那些。

发明背景

计量剂量吸入器(MDIs)已长久用于将药物例如支气管扩张药物和类固醇递送至患者需要治疗的区域。与支气管扩张剂的经口施用比较，使用MDIs的吸入疗法通常具有相对快速的开始作用和相对低的全身副作用情况的优点。

一般而言，MDIs依赖于推进剂的推进力来帮助将药物转运至一个或多个需要治疗的区域，所述需要治疗的区域在本文中有时称为“靶区域”。迄今的推进剂一般已包括液化含氯氟烃(CFCs)混合物，选择所述混合物以具有产生所需推进力必需的蒸汽压，同时提供药物制剂的稳定性。甲烷和乙烷系列的CFCs，例如四氯甲烷(CFC-11)、三氯氟甲烷(CFC-12)和1，2二氯四氟乙烷(CFC-114)已在用于吸入施用的气溶胶制剂中普遍用作推进剂。

CFCs的使用具有环境缺点。现在已知CFCs趋向与围绕地球的臭氧层反应并从而导致一定水平的臭氧消耗。因此各种政府和国际组织已致力于努力减少或消除CFCs的使用。已与MDIs结合使用的CFCs的体积与其他用途例如制冷剂和发泡剂比较而言少。然而，潜在的臭氧消耗优势可以通过从MDIs及其他药物递送系统减少或消除CFCs达到。

因为由含氯化合物(例如含氯氟烃(CFCs)、氢氯氟烃(hydrochlorofluorocarbon)(HCFCs)等)引起的针对地球臭氧层的潜在损害，所以已越来越需要提供臭氧消耗潜能减少的替代物的新氟烃和氢氟烃和组合物。例如，用不含氯的化合物代替含氯推进剂的努力正在进行中，所述不含氯的化合物将不消耗臭氧层，例如氢氟烃(HFCs)。

美国专利号5,776,434-Purewal等人已认识到CFCs的臭氧消耗问题并且已提议当与极性比1，1，1，2-四氟乙烷更高的表面活性剂和佐剂组合使用时，使用不含氯的化合物，即1，1，1，2-四氟乙烷(在本文中有时称为HFA-134a或HFC-134a)作为用于医学气溶胶制剂的推进剂。然而，国际化学品安全规划署(International Programme on ChemicalSafety)(IPCS)在1 998年出版的简明国际化学品评估文件(ConciseInternational Chemical Assessment Document)(第11号)指出1，1，1，2-四氟乙烷具有显著的全球升温潜能。

HFC-227ea(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)也已被提议为MDIs中的CFCs的低臭氧消耗潜能的替代物。然而，这种化合物也具有显著的全球升温潜能。

美国专利6,111,150描述了作为“用作医学中间物......”的氯氟-和氟-取代的丙烯(第2栏第4行)。然而，没有MDIs或在MDIs中使用的任何其他推进剂材料的公开内容或建议。美国专利号3,723,318和3,884,826各自描述了三氟丙烯与气溶胶推进剂和制冷剂有关的用途，但在这些专利中没有涉及MDIs的公开内容或建议，也没有关于三氟丙烯作为气溶胶或与MDIs结合的用途的任何公开内容或建议。

含溴卤化碳添加剂在美国专利5,900,185-Tapscott中已被提议用于与减少众多材料包括气溶胶推进剂的可燃性的努力结合使用。这个专利中描述的添加剂据说特征在于高效率和短大气寿命，即，低臭氧消耗潜能(ODP)和低全球升温潜能(GWP)。该专利公开了此类化合物以约0.1-约20重量％的量的使用。

虽然Topscott中描述的溴化烯烃可能具有与用作关于某些材料的防燃剂有关的-定水平的功效，但没有此类材料作为气溶胶或推进剂的用途的公开内容。此外，认为此类化合物还可能具有某些缺点。例如，申请人已认识到由于此类化合物相对高的分子量，Topscott中鉴别的许多化合物作为发泡剂将具有相对低的效率。另外，认为由于此类化合物相对高的沸点，Topscott中公开的许多化合物当用作发泡剂时将遭遇问题。此外，申请人应当理解，具有高水平的无法取代(nomeans substitution)的许多化合物可能具有不受欢迎的毒性特性和/或其他不受欢迎的特性，例如潜在的环境不受欢迎的生物累积。

因此，申请人已认识到需要立刻提供相对低的臭氧消耗潜能和相对低的全球升温潜能，用于药物递送的化合物、组合物、系统、装置和方法。此外，申请人已认识到任何组合物，包括在其中包含的任何推进剂，还必须具有确保药物功效的特性，例如药物稳定性、低或无毒性，以及与药物递送系统的其他组分的相容性。