[发明专利]用于治疗粘膜疾病的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗粘膜疾病的方法和组合物。

特别地，本发明涉及用于治疗哺乳动物患者与粘膜屏障功能降低相关病症的方法和组合物。

技术背景

上皮组织作为两流体间隔之间的屏障，上皮细胞和结合它们的紧密接点(tight junction)(以下简称TJ)提供上皮屏障功能。TJ是细胞-细胞接点复合体的最顶部组分，在组织内细胞极性的建立和维持中起着至关重要的作用，作为针对大分子的选择性屏障，并防止顶部和基侧膜区域之间的脂质和蛋白质扩散。TJ还产生了可变的屏障，该屏障可调节分子通过上皮层的旁细胞(paracelluler)运动，从而维持组织动态平衡。粘膜上皮TJ是动态结构，并在上皮组织重塑、伤口修复、炎症和转变成肿瘤期间经受调节。显示上皮癌TJ结构变更的早期研究，暗示了反常的TJ功能与上皮瘤形成之间的关联。

有很多关于粘膜TJ功能降低或损失与多种癌症之间至关重要关系的报道。

据报道，幽门螺旋杆菌(在胃癌形成中起作用)破坏上皮屏障功能(Infection and Immunity 66(6)：2943-2950，1998以及Science 300：1430-1434，2003)。还有报道说，紧密接点蛋白的向下调节常见于晚期胃癌(Oncology Reports 13：193-199，2005)。

据报道，结肠上皮TJ通透性增加，及由此导致的上皮屏障功能下降出现在结肠癌形成之前(Carcinogenesis 20(8)：1425-1431，1999)。

据报道，TJ功能改变在膀胱炎症和移行细胞癌的形成中可能是重要的(International Journal of Molecular Medicine 16：3-9，2005)。

据报道，在人乳癌中观察到TJ功能和TJ分子表达消失(AmericanJournal of Pathology 153(6)：1767-1773，1998和Journal of MammaryGland Biology and Neoplasia 8(4)：449-462，2003)。

据报道，紧密接点消失与人子宫内膜癌进程中结构异型性及其恶性潜能之间密切相关(Human Pathology 35(2)，159-164：2004)。

据报道，TJ的破坏(被认为是促使上皮肿瘤发生)见于卵巢癌细胞(The Journal of Biological Chemistry 280(28)：26233-26240，2005)。

据报道，TJ变化见于甲状腺嗜酸性细胞瘤(UltrastructuralPathology 22(6)：413-420，1998)。

据报道，在肝细胞癌中出现紧密接点的解体，这些结构异常可能会改变透性障并限制细胞间的交流，这可能会促进新生细胞的增殖行为(J.Submicrosc.Cytol.15(3)；799-810，1983)。

巴雷特食道(BE)代表了胃食管反流病(GERD)的最严重组织后果，在患有GERD病人中的发生率是5至10％。巴雷特食道被认为是癌变前的病症，腺癌在患巴雷特食道病症的人群中的发生率远高于普通人群。

据报道，巴雷特上皮中的旁细胞(paracellular)屏障明显不同，与正常食道相比，巴雷特上皮的屏障特性存在显著的功能性差异(American Journal of Gastroenterology 98(8)：1901-1903，2003)。

据报道，反流性食管炎(GERD)中TJ蛋白的改变很有可能增加食管上皮的通透性，从而削弱该上皮的防御机制(Joumal ofGastroenterology 40，781-790，2005)。

肠屏障功能是指肠粘膜防止潜在有害的腔成分(例如细菌和相关毒素)穿过上皮并进入全身组织的能力。多种病理情况，包括缺血性损伤、休克、紧张、传染病和炎性肠疾病(IBD)，可导致肠屏障功能崩溃。

炎性肠疾病(IBD)被定义为原因不明的慢性、复发性肠炎，其中两个主要形式是克罗恩氏病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎。两种疾病似乎都包含对胃肠(GI)道抗原的免疫反应失调(粘膜屏障功能破坏)，和/或对持续肠感染、胶原质疾病、放射治疗、口服药物等有不良炎症反应。