[发明专利]渗透剂型

说明书

发明领域

本发明涉及通过渗透递送系统实现其中包含的一种或多种活性成分调节释放的剂型。

发明背景

调节释放的药物剂型早就被用于优化药物输送并提高患者顺应性，尤其通过减少患者每天必须服用药物的次数。在一些情况下，还希望剂型能够以不同速率或在不同时间递送一种以上的药物。理想中，调节释放的剂型应可调，使得释放速率和释放曲线符合生理学和时间治疗学的要求。因为药物治疗效力的发生和持续时间不同，其吸收、分布、代谢和消除也不同，常常需要以不同方式调节各种药物的释放，或者使第一剂量的药物(活性成分)从剂型立即释放，而使第二剂量的同一药物或其它药物以调节方式释放，调节方式包括延迟、脉冲、重复起效、控制、缓慢、延缓、延长或迟缓方式。

剂型(或药物递送系统)以控制速率(例如缓慢、延缓、延长或迟缓释放)递送药物的公知机制包括扩散、溶蚀和渗透。常常采用上述机制的组合进行剂型设计，以实现特定活性成分具体需要的释放曲线。

调节剂型释放的一个重要目的是提供所需的血药浓度-时间(药动学，或PK)曲线。药物PK曲线基本上又由药物吸收入血速率和药物从血中消除速率控制。为了吸收入血(循环系统)，药物必须首先溶解在胃肠液中。对于溶解入胃肠液是药物吸收限速步骤的能较快吸收的药物来说，控制溶解速率(即药物从剂型释放)使配方者能够控制药物吸收进入患者循环系统的速率。PK曲线的类型和相应地所需溶解或释放曲线的类型取决于具体的活性成分和待治疗的生理学状态等因素。

一种非常期望的PK曲线通过递送延迟释放溶出曲线的剂型实现，其中，剂型接触液体介质后，例如被患者咽下后，一个或多个剂量的药物从剂型的释放延迟预定的时间。延迟期(“迟滞时间”)之后是活性成分的迅速释放(“延迟的突释”)，或是活性成分的缓慢(延缓、延长或迟缓)释放(“延迟，然后缓慢”)。例如，美国专利5,464,633公开了延迟释放剂型，通过压制包衣工艺施加外包衣层。包衣重量为核仁重量的105-140％，从而产生具有所需时间延迟释放曲线的产品。

一种非常期望的延迟释放PK曲线类型由“脉冲”释放曲线实现，例如，递送第一剂量的第一药物，然后是延迟期(“迟滞时间”)，期间剂型基本上不释放第一药物，然后是同一药物的后续剂量速释或缓释。在一个非常期望的脉冲药物递送系统类型中，剂型一旦接触液体介质基本上立即释放第一剂量。在另一个非常期望的脉冲药物递送系统类型中，延迟期约等于治疗浓度的第一剂量在血中维持的时间。脉冲递送系统尤其适用于药物连续释放不理想的应用中。此类例子是具有肝脏首过代谢效应的药物，诱导生物学耐受—即治疗效果随药物在作用部位的持续存在而降低的药物，以及疗效受到身体功能昼夜节律或疾病的影响药物。典型的脉冲剂型设计将第一剂量的药物包含在外包衣或衣壳中，而随后剂量的药物包含在下层底衣或中央核仁中。例如，PCT公开WO99/62496描述了一种剂型，其中速释剂量的药物包含在施加于渗透剂半透膜表面上的外包衣中。美国专利4,857,330和4,801,461描述了一种剂型，其中，药物外包衣包裹半渗透壁，半渗透壁又包裹含药物第二剂量的内室，该剂型具有连接剂型内室与应用外环境的排出装置。这些剂型被设计成药物从外包衣立即释放，然后是较短的延迟期，再是药物从内室的缓慢释放。

美国专利4,576,604描述了一种渗透装置(剂型)，其包括被壁(包衣)包裹的药物内室，壁中具有通道。壁可包含药物速释剂，药物内室可包含药物缓释剂。美国专利4,449,983描述了另一种渗透装置，其包括从装置中分别释放的两种分别放置的药物。装置包括两个腔室，每种药物一个，由隔离墙分开。每个腔室都有与装置外界连通的孔口。美国专利5,738,874描述了一种三层药物压制片，它能够以不同释放速率释放一种或多种药物，其中，速释剂量的活性成分可包含在压制包衣层中，在一个实施方式中，外压制包衣层可通过溶蚀机制起效，以延迟片核仁中第二剂量活性成分的释放。诸如此类的系统受到药量的限制，此时药物可结合到外包衣或衣壳中，而药量又反过来受到可实现的外包衣或衣壳厚度的限制。