[发明专利]治疗视网膜脱离的组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及用于治疗视网膜脱离的组合物。尤其是，该组合物包含油和能够增加该油的拉伸黏度的添加剂。

视网膜脱离是神经感觉性视网膜与其下层的色素上皮分离。不经治疗的视网膜脱离会导致永久的视力丧失或失明。视网膜脱离由玻璃体对视网膜的牵引引起。该牵引可以是‘动态的’，其由眼睛运动并因此玻璃体和视网膜相对运动而引起；或者是‘静态的’，其由视网膜表面上的膜收缩而引起。视网膜脱离与近视、假晶状体症、创伤和糖尿病有关；它通常是许多眼病宿主中导致失明的常见途径。

当视网膜脱离伴随有视网膜破裂(也称为穿孔、空洞或撕裂)时，流体从玻璃体腔流入视网膜下空隙。这种形式的视网膜脱离被称为孔源性视网膜脱离。只有两种闭合视网膜破裂的有效方法，第一种方法包括在眼睛外部应用外植体，以便扣住巩膜(如US 6,547,714中所述)。第二种方法包括使用内部填塞物。内部填塞物是注入玻璃体腔以闭塞视网膜破裂的物质，它们是与水不能混溶并与水形成界面的流体。该流体可以是气态的，如空气、六氟化硫(SF₆)或全氟丙烷(C₃F₈)。可以使用小体积纯的或与空气混合的上述气体并且完全填满玻璃体腔。液体包括全氟化碳液体、半氟化的烷烃或烯烃和硅油。其中，只有硅油可在眼中耐受超过几周，延长使用任何其他液体都将产生如由炎性反应或组织学变化证实的视网膜毒性。

虽然这些治疗方法可以成功，但它们经常需要多次治疗并且总是存在对视网膜本身物理损伤的危险。另外，还存在与这些操作有关的其他危险如感染、出血、眼内高压和可能发生白内障的风险，并且这些操作常常需要进行第二次手术。

视网膜脱离也可以用充气性视网膜固定术(retinopexy)治疗，这种治疗是通过向玻璃体腔中植入气泡，以便帮助推动视网膜裂缝向后顶住眼壁。需要时，这种方法也可与激光和冷冻手术技术结合使用。这类手术优选的气体通常是全氟丙烷(C₃F₈)和六氟化硫(SF₆)，其与无菌空气混合时，拥有在眼内保留一段延长的时间的特性。RU2235527公开了许多也可以与此技术结合使用的其他气体。最终，该气体被眼自身的天然流体所替代，尽管近来关注以氟为主要成分的组合物的毒理学。

另外一种治疗方法包括玻璃体切割术，通过将所有或部分玻璃体胶从眼睛中移出，并以填塞剂如全氟化碳液体、硅油或气体(使用类似的如上所述的气态组合物)替代，并且随着时间的推移使眼睛得以充满自身的流体。在此技术中，在眼壁上切一小口，并用小的切开装置移出玻璃体胶。随着玻璃体胶被移出，通过连续输注，使用盐水溶液来保持压力。然后输注空气，接着注射空气与气体混合物，来交换此盐溶液。或者，注射全氟化碳液体、半氟化的烷烃或烯烃与更常见的硅油作为填塞剂。填塞剂是不可混溶的流体，由于其界面张力和其浮力，它闭塞视网膜破裂。因此，意图用此填塞物质闭合视网膜裂缝，并且将视网膜顶在下面的脉络膜上。

许多年来，在临床上一直将1,000mPas硅油用作填塞剂，但是在眼内经过一段时间后，该油有乳化的趋势。乳化作用会造成许多特殊的问题：第一，乳化的小滴可以刺激不良的生物反应，包括炎性反应。第二，阻塞流体流向眼睛减少水性流出物并可以造成眼内压升高和青光眼。第三，由于眼内流体的浑浊化而降低视力，最后乳化物不能填塞视网膜。为了减少乳化作用的风险，5,000mPas硅油受到许多临床医生的青睐。

低分子量组分硅油分子的存在会增强乳化的趋势。杂质如环状形式的硅氧烷也会促进硅油分散的趋势。硅油总分子量越低，其粘性越低，分散硅酮所需要的剪切力越小。先前减少分散趋势所作的尝试包括所谓高纯化硅油的制造，其致力于除去低分子量组分。一些制造商声称要得到单一分子量的硅油。其他则通过增加医用产品的黏度与纯度来处理该问题，这样5,000mPas硅油受到许多外科医生的青睐。

然而，这类油的高剪切粘性明显增加将填塞剂注入眼睛以及随后将其从眼内移出的困难。尽管在不断增加的压力下可以将高粘性油通过小切口注入眼内，但不能说可以将其移出。抽吸泵可产生的最大抽力是一个大气压，这经常导致非常低的流量，并因此导致长的抽取硅油的时间。这通常需要一个折中方案，包括使用较大孔的仪器与导管，其依次需要使用眼睛上的更大切口。该大的切口在外科手术上是不希望的。切口会削弱眼睛，并增加伴随损伤的机会，如玻璃体箝闭或进入位点相关的裂缝。一旦油被移出，接着张力就可减退，此时平衡盐溶液可相对不受障碍地通过扩大的切口流出来。在所有情形下，优选具有小切口，进行最少量的侵入性手术。