[发明专利]一种新的层间和层内多层囊泡制品

说明书

技术领域

本发明涉及给药领域，其中药物分子被容纳于本发明系统(包膜或非包膜)内的不同层中，使其以最理想方式传送到靶位。本发明的给药系统通过选择各种不同物理化学性质的合适组分并在与目标相适合的构造模式中设计这些组分而建构出来。本发明适于皮肤病如银屑病的给药，其中地蒽酚药的给送需在生物友好且最适当的组分的帮助下、通过在原位生成微观结构的方式、在表皮生发层进行。

背景技术

地蒽酚(dithranol)是用于银屑病和许多其它皮肤病的局部治疗的可选药物，其优于其它银屑病治疗剂如皮质类固醇，因为用地蒽酚可获得延长的缓解时间(复发率很低)，而用皮质类固醇则在局部和全身伴随有许多严重的副作用，即：快速复发，皮肤萎缩和全身免抗抑制等。地蒽酚是治疗稳定的斑块型银屑病的可选药物，而斑块型银屑病是银屑病的最常见类型。地蒽酚也用在许多其它皮肤病如慢性湿疹、甲真菌病、斑秃以及脂溢性皮炎等的治疗中。但与此同时，地蒽酚分子由于其高刺激性、可将皮肤和衣物染色以及可引起周边炎症而不具有患者友好性。这些缺点与该药物固有的化学和物理化学特性有关，所述特性即：导致降解的化学反应(即导致自由基和氧化物形成的自动氧化连锁反应)，不平衡溶解性(即不溶于水而高度溶于有机溶剂)以及不当分隔和渗透性。到目前为止，通过分子的化学改性或通过采用传统的配制方法进行载体改性(用添加剂和油性基材或乳膏)来解决上述问题已经取得了少许成效。

地蒽酚作为治疗银屑病的最古老、最有效的局部给药药物已有很长的历史(如Squire，1877，Shroot等人，1981)。它的起源追溯到提取自豆科乔木的淡黄色粉末，名为Andiraararoha，被巴西的原住民用来治疗皮肤真菌病。其有效成分为柯桠素(chrysarobin)。这种药从巴西被出口到印度的果阿，得到了“果阿粉(Goa powder)这一名称，果阿粉被发现对银屑病有极佳的治疗效果(Squire 1877年报道)。在第一次世界大战中，与巴西的贸易被打断，柯桠素的供应出现短缺。这种短缺最终导致该药的合成型(由泻剂复合Isitizin，1，8-二羟基蒽醌合成)的开发。Bayer的化学工厂开发了一种被称为Cignolin的柯桠素的合成替代品：1，8-二羟基-9-蒽酮。Cignolin后来在美国被称为Anthralin，在欧洲被称为dithranol。1916年，Eugen Galewsky将dithranol(地蒽酚)引入为治疗银屑病的药物。

地蒽酚概况

化学名称：1，8-二羟基蒽酮

经验分子式：C₁₄H₁₀O₃

结构分子式：

CAS登录号：1143-38-0

分子量：226.23

描述：黄色至橙黄色或黄褐色，无嗅或几乎无嗅的结晶粉末

熔点：178-181℃

溶解性：几乎不溶于水，微溶于酒精、乙醚、冰醋酸，难溶于丙酮，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于稀碱液

药动学和药效学(Muller 1996，Reichert等人，1985，Shroot等人，1992)

总的来说，地蒽酚在30分钟内通过受损的角质层屏障渗入皮肤中，未变化的地蒽酚的最高浓度出现在角质层中。但在某些类型的银屑病中，地蒽酚难以渗入，因此加入水杨酸作为角质层分离剂(用来改进渗透性)。已知地蒽酚通过多种方式发挥治疗银屑病的作用，其作用在各种细胞、细胞内和细胞间层面，包括核酸、各种生化途径、和免疫介导反应，等等，以带来治疗效果。地蒽酚抑制角化细胞的增生并使角蛋白的表达正常化。地蒽酚使表皮细胞更替率下降，从而缓解病状。

地蒽酚还对细胞呼吸有效。地蒽酚的靶标细胞器官是线粒体，线粒体通过其与电子转移链的交互作用积聚和抑制细胞呼吸，最终使得ATP(三磷酸腺苷)的合成减少。细胞能量供应的降低导致对能量依赖过程如DNA复制的抑制，而抑制DNA复制过程可以减慢如银屑病中可见的细胞过分分裂。

地蒽酚作用机理及其化学反应性((Goranson 1987，Mustakallio 1984，Shroot等人，1992)

地蒽酚的化学行为的主旨是其氧化还原化学，对这一点的理解凸显了这种药的风险和效益。这种羟基蒽酮组分的化学反应性可以归于：

a)C₁和C₈上的酚羟基基团；

b)C₁₀上的两个活泼氢原子。