[发明专利]通过本体聚合制备可再吸收的聚酯的方法

说明书

本发明涉及通过本体聚合制备可再吸收的(resorbable)聚酯的方法，其中在搅拌的反应器内熔融并均化反应组分，然后将反应混合物转移到待聚合的聚合反应器内，随后从聚合反应器中取出。

用于本发明方法目的的再吸收聚酯是基于丙交酯(L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、外消旋-丙交酯)或乙交酯的脂族聚酯，以及具有以上提及的两种或更多种不同共聚单体单元彼此的共聚物，和该单体与碳酸三亚甲酯(TMC)和/或ε-己内酯的共聚物。优选使用这组聚酯制备在人类或动物体内使用的可再吸收的植入物，例如固定元件、薄膜、膜、缝合线或药物供给体系。

制备可再吸收的聚酯的聚合方法在现有技术中是已知的。除了缩聚方法(该方法仅仅可用于生产相对低分子量的聚酯)以外，它们优选添加金属催化剂，通过开环聚合相应的环状单体，亦即L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、外消旋-丙交酯、乙交酯、碳酸三亚甲酯、ε-己内酯来制备。多种催化剂在现有技术中是已知的。优选使用锡或锌化合物。根据现有技术，使得可控制聚合物分子量的添加剂(链长调节剂)可加入到反应混合物中。脂族醇，例如乙醇、十二烷醇、羟基羧酸，例如羟基乙酸或乳酸或低聚乳酸或水证明是合适的。

开环聚合丙交酯和相关内酯的许多技术在现有技术中也是已知的。例如(如J.Nieuwenhuis，Clinical Materials，10，59-67，1992)公开了熔化或熔融聚合，本体聚合，溶液聚合和悬浮聚合。在这些当中，熔化和本体聚合在技术上是最重要的。这两种技术的差别是反应温度。在熔化聚合中，所有反应组分处于熔融态，而本体聚合在其中单体处于熔融态且所得聚合物为固态的温度下进行。取决于单体/聚合物的类型，本体聚合期间的温度可以是约50℃至190℃，而对于熔化聚合来说，通常必须选择范围为约190℃-230℃的温度。

与熔化聚合相比，本体聚合的优点是较低的反应温度，这是因为在比较适中的温度下，发生副反应的程度显著较小。一方面，聚合过程中的副反应是有害的，这是因为它们引起生长反应的链终止，并进而限制聚合物的分子量。此外，分子量分布变宽，以及具有残留的单体含量。因此，仅仅可通过本体聚合，而不是熔融聚合生产具有非常高分子量的可再吸收的聚酯。熔化聚合的高反应温度还具有的缺点是，所得聚合物可具有某些变色。高温下产生的这些杂质常常与聚合物键合，因此在随后的纯化步骤中不可能从产物中除去。关于在人体内优选使用的聚酯，有利的是避免每一种污染。

低反应温度的另一优点是在聚合过程中酯交换的控制。一方面，酯交换反应较慢，因此按照这一方式可防止共聚过程中单体序列的强无规化。另一方面，通过增加反应时间，可提高聚合物内单体的均匀分布。同样由于单独的单体具有不同的反应性，因此可在低温下产生具有嵌段状序列的共聚物。

尤其对于聚(L-丙交酯)来说，例如根据美国专利Nos.4539981和4550449以及根据J.Leenslag，A.Pennings，Makromol.Chem.，188，1809-1814，1987，已知通过合适地选择诸如反应时间和温度以及催化剂和链长调节剂的浓度之类的反应条件，可因此控制在反应产物的分子量和反应速度方面控制本体聚合。

可容易地在合适的聚合装置内，或者连续或者不连续地大规模进行熔化聚合，而当大规模地进行本体聚合时，产生严重的问题。当在聚合过程中反应物料硬化时，在搅拌的反应器内不可能进行反应。反应产物具有反应器内壁的形状，因此必须作为紧密的块料形式从反应器中取出。于是，当按比例放大反应混合物时，产生甚至更大的物质块料。在达到一定数量级时，处理以及随后的粉碎成可操作的粉末变得不可能。进一步的难度是从反应中除去热量。由于这些聚合反应强烈地放热，和此外所形成的聚合物物料的导热率非常差，在较大的反应器内，可形成温度梯度，这种温度梯度导致在产物内严重和无法接受的不均匀性。这些不均匀性可以是不同的分子量形式，和在共聚物的情况下，为不同的摩尔组成。根据参考文献(1)，内部温度增加可为最多80℃。

尽管文献包含足够的信息关于在小规模反应内选择用于本体聚合，尤其聚(L-丙交酯)的合适反应参数，但现有技术没有教导如何可在工业规模上进行反应。文献中的实施例在小规模一直到最大数百克的规模下进行，此外，在实验室内，在试管中进行。

WO03/057756试图通过将单体混合物转移到许多较小的塑料瓶内和在所述瓶内聚合反应混合物，从而解决这一问题。在聚合和(于空气中)冷却之后，切割瓶颈并取出聚合物。