[发明专利]新的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型形态

说明书

                     技术领域

本发明涉及一种式(I)阿伐他汀半钙盐[(3R，5R)-7-[3-苯基-4-[苯氨羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸钙盐(2∶1)]的新的结晶多晶型形态，

含有该新多晶型形态的药物制剂，其制备方法以及该新多晶型形态用于制备药物产品的用途。

                     技术背景

式(I)的阿伐他汀半钙盐[(3R，5R)-7-[3-苯基-4-[苯氨羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸钙盐(2∶1)](本申请的以下部分中将其称为阿伐他汀半钙盐)是存在于肝脏中的3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶的酶抑制剂。所述酶在胆固醇的生物合成中具有显著功能。由于该作用，式(I)的阿伐他汀半钙盐可以非常有效地用作降低血脂-以及胆固醇浓度的药物活性成分。

已经公开了一些阿伐他汀半钙盐的制备方法。所述方法包括欧洲专利第330172、409281、448552、553213以及687263号中所述的内容。在本申请的以下部分中，将根据欧洲专利第409281号制备的阿伐他汀半钙盐称为粗阿伐他汀半钙盐。

在欧洲专利第848705号中已经公开了阿伐他汀半钙盐的结晶多晶型形态I、II和IV的制备方法。根据所述专利，阿伐他汀半钙盐的多晶型I结晶形态可以通过在阿伐他汀半钙盐溶液中引入阿伐他汀半钙盐多晶型I形态的晶种来获得，或者也可以通过在40℃下将无定形以及结晶形态I阿伐他汀半钙盐的混合物悬浮于200倍体积的甲醇-水混合物中并且搅拌，并且在17小时的时间内结晶多晶型形态I阿伐他汀半钙盐来获得。

结晶多晶型形态II阿伐他汀半钙盐以无定形阿伐他汀半钙盐以及结晶多晶型形态I阿伐他汀半钙盐的混合物为原料，通过将原料悬浮于20倍量的3∶2(v/v)甲醇和水的混合物中，并且将所得悬浮液搅拌3天来制备。

结晶多晶型形态IV阿伐他汀半钙可以由阿伐他汀内酯来制备。在溶液中将该内酯转化为钙盐，加热该含水混合物至少65-70℃持续5分钟，并且冷却至55-65℃。过滤晶体，在55-65℃下甲醇中搅拌，将悬浮液冷却至25-30℃并且滤出阿伐他汀半钙的多晶型形态IV。

在欧洲专利第848704号中公开了结晶阿伐他汀半钙多晶型形态III。

除了上述结晶形态以外，还已经制备了许多进一步的阿伐他汀半钙盐的结晶多晶型形态。欧洲专利申请第1235799、1332130、1341785、1363621、1425287、1465865、1480950、1423364、1414796、1472220号以及国际专利申请第WO02/43732号中公开了这样的结晶形态。基于阿伐他汀半钙盐的摩尔量计算，式(I)阿伐他汀半钙盐的结晶形态除了阿伐他汀半钙之外还在晶格中含有1-9mol的结合水。

根据现有技术，同样也已知无定形的阿伐他汀半钙盐，并且其可以通过欧洲专利第839132号或者国际专利申请第WO01/28999号中所公开的方法来制备。

所有上述针对阿伐他汀半钙盐结晶形态制备的方法的共同特征在于，所述的方法都利用控制结晶，其中，通过加入非极性或者较低极性的溶剂来降低含有阿伐他汀半钙盐溶液的极性，直到获得结晶形态的阿伐他汀半钙，或者在溶剂或溶剂混合物中搅拌固态无定型的或结晶的阿伐他汀半钙盐，直到获得结晶形态不同于原材料的阿伐他汀半钙盐。

然而，在常规的结晶过程中，向需要重结晶的物质中加入溶剂并且将所得悬浮液加热直到溶解。过滤由此获得的溶液以除去机械杂质和溶解性较低的杂质，这对于实现所需纯度是必须的。过滤在均匀结晶形态的发展过程中扮演了重要的角色，这是因为有时只能以这种方式来除去外部引入的晶核。在过滤之后，将滤液冷却，这导致了溶解物质的结晶。为了增强结晶，用冰水或者另一冷却剂来进一步冷却悬浮液并且过滤所得的结晶产品。

在国际专利申请第WO01/28999号中，公开了一种制备无定形阿伐他汀半钙的方法。所述方法包括从质子溶剂，例如，从2-丙醇中沉淀阿伐他汀半钙。在该方法的工业应用中，发明人的目的在于获得更好的产率。根据相似情况中的一般经验，增加较低极性溶剂或者非质子溶剂的量可以导致产率的提高。产品的纯度要求限制了非质子溶剂的最大可应用量。此外，当阿伐他汀半钙盐以无定形固体的形式从质子溶剂中沉淀时，本领域技术人员可以预料到，使用质子溶剂和较低极性的非质子溶剂能够为无定形产品的形成提供有利条件。