[发明专利]用于治疗上皮疾病的神经节阻断药

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗上皮疾病的局部疗法领域，例如皮肤的疾病和粘膜表面如口腔或阴道粘膜的疾病。本发明特别涉及局部施用神经节阻断药治疗如下疾病的领域，例如由病毒引起的疾病如热病性疱疹、皮肤疣、和生殖器疣。

背景技术

在人体中，疣是由人乳头状瘤病毒(HPV)引起的皮肤病，其中已经确定了至少100种不同的类型。疣是良性上皮生长，其特征是大大增厚和通常角化过度的表皮。疣通常表现为皮肤表面上离散的、皮肤色的、凸起和粗糙的损伤。疣还可以是扁平的，例如当疣位于脚底上时通常如此，此时它们被称为跖疣。估计疣的患病率在人口总数的0.78％至22％之间变化。因此，在美国，约250万至6600万人患有疣。

尤其是在儿童和青少年中，许多疣是自限制的(self-limiting)，无需治疗就将在几个月内消失。然而，在成人中，疣通常不会消失。大多数疣均未经治疗，除非疣难看或者疼痛。

肥厚、增生和角化过度的组织使得疣的治疗复杂化，这些组织对活性药物的渗透造成了难以克服的障碍。目前的治疗形式包括通过手术、低温手术(冷冻)或激光除疣，施用化合物如斑蝥素，其会引起疣下面的皮肤产生水泡，从而利于除去疣，以及向疣表面施用腐蚀性化学品如水杨酸。所述腐蚀性化学品通过致角质层分离活性缓慢破坏被病毒感染的表皮来发挥它们的有益作用。

水杨酸可作为非处方药来治疗疣。施用水杨酸会引起轻微的刺激，并可以激发免疫响应来帮助去除疣。已经显示水杨酸可对67％的手疣患者产生清除效果(Sterling等，British Journal of Dermatology，144：4-11(2001))。目前没有可用的具有极高的成功率的疣疗法。尽管水杨酸只能有效清除约三分之二的患者的疣，但已经确定它是治疗疣的最有效方法；甚至比外科技术如低温手术更有效(Gibbs等，British Medical Journal(BMJ)，325：461-464(2002))。

存在对如下治疗药显著的临床需求：其能够作为疗法施用至由病毒引起的损伤如疣的表面，该疗法是有效的，具有较少的刺激或者优选没有刺激，并能在一定时间内清除所述损伤，该时间少于目前推荐的水杨酸的12周治疗期。

Baldone的美国专利5,686,448、4,902,720和5,158,980公开了神经节阻断药(GBA)，例如特定的季铵化合物，可有效地治疗病毒感染。GBA是可阻断自主神经节的传输，而不会对神经节细胞的膜电位产生任何预先或伴随变化的药物。GBA通过占据神经节细胞上的受体位点并稳定突触后膜对抗由突触前神经末稍释放的乙酰胆碱作用产生神经节阻断作用。Baldone公开了季铵神经节阻断药如四乙基氯化铵(TEAC)可以用于治疗由各科病毒、包括乳多空病毒引起的感染。

Baldone公开了TEAC的抗病毒活性是所有神经节阻断药共有的，且神经节阻断药的抗病毒活性可有效对抗所有病毒而并非只能对抗单纯疱疹病毒(HSV)，该病毒在Baldone的专利中作为示例。在实施例中，Baldone公开了用于患有HSV损伤的患者的有效的全身疗法。此外，Baldone描述了当用在亲水软膏基质中包含1％TEAC的软膏治疗五天时，用于皮肤唇HSV损伤(cutaneous labialis HSV lesion)的有效的局部疗法。

本文引用的每个Baldone专利均被纳入本说明书作为参考。

尽管已经显示TEAC和其它神经节阻断药是相对无毒的，并可有效地治疗病毒性疾病，但这些药物并未被接受用于治疗疣或其它病毒性皮肤病。在基础临床实验的证据中，发现亲水软膏基质内包含5％TEAC的软膏在治疗疣方面是安全并有效的。然而，尽管阳性结果是统计学显著的，但总体临床结果显示了对疣的低清除水平。

存在对包含一种或多种神经节阻断药的制剂的显著需求，与这些目前已知的制剂相比，其可更有效地对抗上皮疾病如疣。

发明内容

出人意料地，发现在组合物中将神经节阻断药与已知可提高治疗药通过皮肤或粘膜表面的渗透的赋形剂如丙二醇、十二烷基硫酸钠、乙醇酸、油酸、油醇、或尿素组合不会显著提高所述神经节阻断药通过皮肤的渗透。相反，出人意料地，发现在组合物中将神经节阻断药与水组合会使得所述神经节阻断药通过皮肤的渗透增加。