[发明专利]苯并氮杂马来酸盐衍生物的晶型

说明书

本发明涉及7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐的晶型及其制备和分离。

据称，7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(国际专利申请WO03/099786中描述和主张的化合物，在此引入该文献作为参考)可以用作抗精神病药，例如，其可以用于治疗精神分裂症、情感性精神分裂症和精神分裂症样疾病及其它病症，例如精神病性抑郁症(该术语包括双相性抑郁症，单相性抑郁症，伴有或不伴有精神症状、紧张症状、忧郁症状、非典型症状或者产后发作的单发型或复发型重度抑郁症，季节性情感障碍和心境恶劣，由一般医学状况导致的抑郁症，这些一般医学状况导致包括但不限于：心肌梗死、糖尿病、自然流产或流产)、焦虑症(其包括泛化性焦虑障碍和社交焦虑障碍)、躁狂、急性躁狂、偏执狂性疾病和妄想性疾病。

7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐尤为重要，因为其能使7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂被方便地配制成例如口服的片剂。因而，为了满足精确的药学要求和规格，需要制备尽可能纯并且尽可能高度结晶状态的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐。

同样，制备7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐的方法也需要便于工业规模的操作。

可以使用例如国际性专利申请WO05/051916中所描述的方法，通过在适当溶剂中，使适当的化学计量的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱与马来酸接触来制备7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐。例如，7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱可以和以固体形式加入的适当酸一起存在于溶液中，或者7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱和适当的酸两者都可以独立地存在于溶液中。WO05/051916中含有表征数据的实施例1所报道的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐的晶型是一种特殊的多晶型，在下文中，将其称为无水形态1(Anhydrate Form 1)。

现在已经发现，可以将7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐制成一种新的晶型，在下文中将其称为形态2，所述新晶型的制造方法满足了上述所期望的特征。

用于溶解7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱的适当溶剂包括：例如，醇，如乙醇和甲醇，酮，如丙酮，卤代烃，如二氯甲烷，以及醚，如四氢呋喃。如果马来酸以某一溶剂的溶液形式加入，则所使用的溶剂可以包括：丙酮、乙醇、甲醇、丙-2-醇或水。

对于形态2马来酸盐的制备，7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱的浓度可以为例如3至25％重量/体积。当以溶液形式使用时，马来酸的浓度可以为例如0.5至5摩尔。可以使用高温(例如高至所使用溶剂的沸点)来增加游离碱和/或酸的溶解度。

可以通过从溶剂(在该溶剂中盐的溶解度有限)中直接结晶，或者通过研磨或其它结晶非晶体盐来制备晶体马来酸形态2盐。例如，可以从各种有机溶剂中重结晶7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐，这些有机溶剂例如：丙酮、乙腈、丁酮、1-丁醇、乙醇、甲醇、1-丙醇或四氢呋喃或者这些溶剂的混合物。这些溶剂的混合物还可以含有水，所以上述溶剂的含水混合物同样可以用于重结晶。