[发明专利]对生物假体组织进行处理以缓解植入后钙化

说明书

技术领域

本发明一般涉及医学方法/装置，更具体涉及用于固定(例如，鞣制(tanning)或者交联)和消毒生物组织以降低所述固定后的组织发生植入后钙化的趋势以及减少所述固定后的组织形成血栓的方法。

背景技术

可植入的生物组织可以由人体组织形成，所述人体组织通过冷冻(即，低温保存)所谓的同种移植组织进行保存；或者由动物组织形成，所述动物组织通过化学固定(即，鞣制)所谓的生物假体来保存(Carpentier，Biological Tissues in Heart Valve Replacement，Butterworth(1972)，Ionescu编辑)。用作生物假体的生物组织类型包括心脏瓣膜、血管、皮肤、硬脑膜、心包、小肠粘膜下层(“SIS组织”)、韧带和腱。这些生物组织通常包含充当所述组织的支撑支架的结缔组织蛋白(即，胶原和弹性蛋白)。每种生物组织的柔韧性或者刚性很大程度上由该组织中存在的胶原和弹性蛋白的相对量和/或其结缔组织支架的物理结构和构造来决定。胶原是大多数组织中存在的最丰富的结缔组织蛋白。每个胶原分子由以螺旋构造盘绕在一起的三个(3)多肽链形成。

用于化学固定生物组织的技术通常包括将该生物组织暴露到一种或多种化学固定剂(即，鞣制剂)中，所述化学固定剂在给定胶原分子内的多肽链之间形成交联(即，分子内交联)，或者在相邻胶原分子之间形成交联(即，分子间交联)。

已经用于交联胶原生物组织的化学固定剂的实例包括：甲醛、戊二醛、二醛淀粉、六亚甲基二异氰酸酯和一些聚环氧化合物。在可以采用的各种化学固定剂中，戊二醛自从在1968年由Dr.Carpentier发现它具有抗免疫和抗降解效果以来已经得到了最广泛的应用。具体参见Carpentier，A.，J.Thorac.Cardiovascular Surgery，58：467-69(1969)。另外，戊二醛是最有效的消毒剂之一。戊二醛被用作许多市售生物假体制品的固定剂和消毒剂，所述生物假体制品比如猪生物假体心脏瓣膜(例如，Carpentier-Edwards^TM带支架的猪生物假体)、牛心包心脏瓣膜(例如，Carpentier-Edwards^TM PericardialBioprosthesis)和不带支架的猪主动脉瓣膜(例如，Edwards PRIMAPlus^TM Stentless Aortic Bioprosthesis)，以上制品都有EdwardsLifesciences LLC，Irvine，CA制备和销售。

固定例如通过防止组织发生酶性降解而提供了机械稳定。戊二醛已经被广泛用作交联剂来和胶原中的氨基酸残基，比如赖氨酸和羟基赖氨酸的ε-氨基或者天冬氨酸和谷氨酸的羧基，发生反应。由于戊二醛分子的反应性以及二醛的自聚合性，戊二醛-胺反应的化学本质很复杂。醛和伯胺的反应产物的最重要组分涉及形成Schiff碱，其中氮和醛的碳形成双键，代替羰基碳和氧之间的双键。

和许多生物假体材料植入相关的一个问题是这些材料中的结缔组织蛋白(即，胶原和弹性蛋白)在植入到体内后可能被钙化。这种钙化可能导致该生物假体发生不希望的硬化或者降解。在固定的胶原性生物假体中，已知发生两种类型的钙化——内在性的和外源性的。内在性钙化(intrinsic calcification)源于该组织对脂蛋白和钙结合蛋白的吸附。外源性钙化(extrinsic calcification)源于细胞(例如，血小板)在该生物假体上的粘附并导致在该生物假体上形成含有磷酸钙的表面斑块。

影响固定组织生物假体的钙化速率的因素到目前为止还没有完全弄清楚。但是，认为会影响钙化速率的因素包括病人的年龄、存在新陈代谢紊乱(即，血钙过多、糖尿病等)、饮食因素、存在感染、肠道外钙给药、脱水、该生物假体的原位变形(例如，机械应力)、在外科手术植入初期内的抗凝血治疗不当、以及免疫宿主-组织响应。

另外，戊二醛固定可能对组织钙化有影响。而且，在许多情况下，固定组织存储在含有戊二醛的介质中以保持无菌状态。未反应的戊二醛或者在存储期间吸附的戊二醛可能溶出并进入到该身体植入体中，并导致副作用，这是因为人们怀疑戊二醛具有细胞毒性。另外，未反应的醛基团通常存在于固定组织上，其可以被氧化成羧酸部分。这些部分可以在体内吸收钙离子，从而引发钙化。