[发明专利]异类黄酮二聚物

说明书

发明领域

本发明一般涉及具有萘并[1，2-g]骨架的新型二聚化合物。该化合物基于3-苯基色满(异类黄酮)环系统的二聚化。本发明还涉及所述二聚异类黄酮化合物的合成、含有该化合物的组合物以及它们作为治疗剂的用途。具体地说，本发明的二聚化合物可用于治疗和预防许多重要的人类疾病，其中包括癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病及与雌激素受体活化有关的疾病。

发明背景

已知天然产生的植物异黄酮对人类细胞具有许多基础生物效应，其中包括抗氧化以及上调和下调许多酶和信号转导机制。阻止有丝分裂及对人类癌细胞的细胞毒性、提高毛细管渗透性、提高细胞粘附、增强血管平滑肌细胞对血管松弛药的反应、以及雌激素受体的激动仅使动物细胞对天然产生的异类黄酮的生物效应的反应的一些例子。一些常见的天然产生的异黄酮有大豆黄酮、染料木黄酮、芒柄花黄素、鸡豆黄素A、鸡豆黄素、拟雌内酯、黄豆苷、glycitin和染料木苷。

最近感兴趣的是异类黄酮二聚形式的生物特性。已经报道基于染料木黄酮的二聚物是5-α-还原酶抑制剂，可用于治疗前列腺肥大[JP95-224944]。一种形式中，使染料木黄酮悬垂苯基3’位的一个C-C键结合到第二个染料木黄酮分子苯并吡喃环6位上结合得到的二聚物如下所示：

按照它们的结合位置，这些二聚化合物通常可被称为双-(3’→6)-异黄酮。所描述的其它化合物基于具有相同类型环结构的染料木黄酮和/或大豆黄酮基二聚物。

另一种二聚物基于双-(2→2)-异黄酮结构，但在两个异黄酮分子之间有接头，如下所示，但它没有生物学活性或治疗作用[Al-Maharik NI，Kaltia SAA，Mutikainen I和Wahala K，Synthesis of C-C-Bridged Bis-Isoflavones(C-C桥连的双-异黄酮的合成)，J.Org.Chem.，2000，65，2305]。

最近发现另一类二聚异类黄酮化合物对两种雌激素受体都具有强结合亲和力，因此显示出显著的生理活性[WO02/070502]。其前导二聚化合物为基于脱氢牛尿酚(dehydroequol)的双-(4→6)-异类黄酮化合物，如下所示：

所有这些现有技术的二聚异类黄酮化合物都是通过一个碳碳键或通过接头或桥接分子将两个异类黄酮环结构结合在一起形成的。

尽管已经对异黄酮及其衍生物进行了大量研究并累积了知识，但还未充分了解异类黄酮化合物及其衍生物的治疗作用。此外，仍旧需要新的、改进的或者至少是可替换的活性剂以治疗、预防、改善、防御和/或防止各种疾病和异常。

因此需要具有对动物、尤其是人类的健康重要的生理特性的新一代化合物并找到利用这些特性以治疗、改善和预防疾病的新方法。

发明概述

本发明人意外地首次合成了新的一类基于异类黄酮化合物的二聚分子，所述异类黄酮通过两个(2)碳碳单键连接。其骨架基于将两个3-苯基色满环系统进行双(4→4)和(2→3)连接而得到的萘并[1，2-g]结构，如下面的通用结构A所示。虚线标识在相应单体的二聚化过程中形成的两个C-C键。

  结构A                                   结构A′

为保持一致，本说明书中全篇使用上面用于2，11-二氧-12a-苯基-(1H，12H)-6b，6c，12a，16b-四氢萘并[1，2-g](结构A′)的编号系统。

本发明的二聚分子有希望被用作生理活性剂，尤其，它们对雌激素受体显示出结合亲和力。细胞系研究还突出了本发明的二聚异类黄酮化合物作为化疗剂的显著且出乎意料的效用。还发现该化合物可用作化学治疗增敏剂(chemosensitiser)、辐射敏化剂(radiosensitisator)、抗炎药并具有心血管应用(包括血管舒张)。

因此，根据本发明的第一个方面，提供了一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

式中，