[发明专利]含恩他卡朋的口服剂型

说明书

发明领域

本发明涉及恩他卡朋的口服剂型以及用于制备它的方法。

发明背景

恩他卡朋，((E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N-二乙基-2-丙烯胺)，是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其与左旋多巴和多巴脱羧酶(DDC)抑制剂组合用于治疗帕金森病(PD)。独立制剂以商品名Comtess和Comtan销售，并且固定组合(左旋多巴∶卡比多巴∶恩他卡朋：50mg∶12.5mg∶200mg、100mg∶25mg∶200mg和150mg∶37.5mg∶200mg)以商品名Stalevo销售。

当处理遭受严重开关波动的晚期PD患者的症状时需要特别注意。医生通常为他们开出独立剂型，这是因为该剂型剂量方面的弹性。如果能获得更小剂型那么那些患者(特别是存在吞咽困难的患者)将会受益。

EP 1112065B公开了目前以商品名Comtess和Comtan销售的独立恩他卡朋片剂，并且EP1189608B公开了目前以商品名Stalevo销售的固定组合产品。

发明概述

申请人发现制备更易于吞咽同时能维持恩他卡朋口服生物利用度的恩他卡朋口服剂型是可能的。

本发明一方面提供了包含药理学有效量的作为单独药物的恩他卡朋的口服剂型，其中恩他卡朋的量占口服剂型的部分的35％至99％、例如48％至85％、例如50％至65％部分的重量。

本发明另一方面提供了包含药理学有效量的作为单独药物的恩他卡朋的片剂。

本发明另一方面提供了包含药理学有效量的作为单独药物的恩他卡朋的片芯片剂。

本发明另一方面提供了包含药理学有效量的作为单独药物的恩他卡朋的颗粒。

本发明另一方面提供了包含颗粒和一种或多种外部颗粒赋形剂的颗粒混合物，其中颗粒包含药理学有效量的作为单独药物的恩他卡朋。

本发明另一方面提供了包含药理学有效量的作为单独药物的恩他卡朋的胶囊剂。

本发明另一方面提供了包含本发明剂型与多巴胺前体(例如左旋多巴)和多巴脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴或苄丝肼)，任选与其它药物(例如MAOB抑制剂)组合的药盒。

本发明另一方面提供了治疗其中COMT抑制剂被发现有用的任何病症、特别是需要左旋多巴增强的病症、例如帕金森病和多动腿综合征(RLS病症的特征在于难以压制移动腿的冲动并伴随腿深部其它不舒服的感觉)的方法。

本发明其它方面和优势将在随后的描述中部分给出并且在描述中部分将显而易见，或者可以从本发明的实践中得知。本发明的目的和优势将借助附加权利要求中特别指出的部分和组合来实现和获得。

应当理解的是，上文的一般描述和下文的详细描述如要求的仅是示例和说明并且不限制本发明。

附图简述

图1分别表示市售独立片剂(以商品名Comtess和Comtan销售)以及本发明片剂的图片。

发明详述

本发明涉及恩他卡朋的新剂型，其不仅满足患者(例如存在严重开关波动的晚期帕金森病症状的患者以及存在吞咽困难的患者)的需求，而且制备简单并且成本低廉以及不影响产物的技术质量。

恩他卡朋的药物组合物的制备证明存在困难。恩他卡朋在胃肠道被快速吸收，但是，恩他卡朋的水溶性很低。由于其溶解度差，恩他卡朋的溶出速率将成为恩他卡朋在胃肠道吸收的限制因素。申请人发现为了便于患者的吸收，如下文讨论的在本发明的剂型中优选使用某些减小粒子大小的恩他卡朋。

但是，减小粒子大小的恩他卡朋颗粒会导致制备问题，从而引起生产中的不必要的推迟。关于减小粒子大小的潜在问题包括流动性和凝聚差，这会导致妥协的含量均一性(即不同单位间恩他卡朋的可重复的量)。

为了解决该问题，申请人发明了恩他卡朋的口服剂型及其制备方法，其减少或消除了例如以上描述的制备问题并且在减小最终剂型的大小的同时改善了含量均一性。

在本发明的一个实施方案中提供了包含药理学有效量的作为单独药物的恩他卡朋的口服剂型，其中恩他卡朋的量占口服剂型的部分的35％至99％部分的重量。

在本发明的一个实施方案中提供了包含药理学有效量的作为单独药物的恩他卡朋的口服剂型，其中恩他卡朋的量占口服剂型的部分的48％至85％部分的重量。

在本发明的一个实施方案中提供了包含药理学有效量的作为单独药物的恩他卡朋的口服剂型，其中恩他卡朋的量占口服剂型的部分的50％至65％部分的重量。