[发明专利]2,2－二甲基－3－烷基醚－4－烷氧基－6－烷基氨基苯并吡喃及其衍生物以及含有它们作为有效成分的PGE2生成抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐，该衍生物能够有效地抑制前列腺素相关受体PGE2的生成；还涉及一种含有该衍生物或该衍生物的药学可用的盐的PGE2生成抑制剂以及用于治疗与PGE2活性相关的炎症的药物组合物，该药物组合物含有该衍生物或该衍生物的药学可用的盐。

背景技术

当生物体由细菌、生长因子和化学致癌基因LPS(脂多糖)及TPA(12-氧-四癸酰基佛波醇-13-醋酸酯)引发炎症时，白细胞发生渗透并且表达活性氧(Basic principles and clinical correlates，1999.第1117-113页)。然而，如果不控制由这些内源性活性氧引发的氧化应激，将引发DNA损伤和细胞破坏，以及脂质过氧化反应、信号、细胞内第二信使的增加、DNA的断裂/变异、细胞死亡和血管生成，从而引起致癌作用。[NF-kappa B activation byultraviolet light not dependent on nuclear signal.Science.，1993，261，1442-1445；Inhibitory effect of Hibiscus protocatechuic acid on tumor promotion in mouseskin.Cancer Lett.，1998，126(2)，199-207；Beta2 integrin/ICAM-1 adhesionmolecule interactions in cutaneous inflammation and tumor promotion.Carcinogenesis 1998，19(3)，445-45]。因此，在医学和药学领域，已经进行了有关炎症调节的研究。开发的大多数用于治疗由氧化应激引起的炎症的化合物都源于天然产物；在这些天然产物中，含有羟基的苯并吡喃化合物是具有代表性的。

本发明的发明人在韩国专利申请No.2003-37562中公开了一种2，2-二甲基-3-酯-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃及其根据固相平行合成法的制备方法。更确切地说，在上述申请中，使用固相组合化学技术有效地合成了2，2-二甲基-3-酯-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃；还公开了它们在预防和治疗脑神经中的医学应用。

发明内容

在这种情况下，本发明人进行了研究以开发一种可用于治疗炎症的新型化合物。结果，设计并合成得到具有各种氢键受体的氨基苯并吡喃化合物，所述氢键受体能够消除氧化基团，例如，上述具有羟基并且在位点3上引入多种烷基醚基的苯并吡喃化合物。此外，基于该化合物能够抑制前列腺素E2(下文称为“PGE2”)的生成没有被报道的事实，使用人源真皮细胞和动物如小鼠，用制备得到的位点3上引入各种烷基醚的苯并吡喃化合物进行了动物实验；证实了该化合物具有优良的炎症抑制效果。基于这些发现，完成了本发明。

本发明提供了一种2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐。

此外，本发明还提供了一种含有所述2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐作为有效成分的PGE2生成抑制剂；和该化合物在预防和治疗与PGE2活性相关的炎症方面的应用。

第一，本发明中，通过固相的组合化学技术提供了2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐。

第二，通过使用人源真皮细胞和大鼠的动物实验，检测了上述衍生物的抗炎症效果，从而证实了它们对PGE2生成具有优良的抑制效果。

第三，提供了含有上述衍生物作为有效成分的PGE2生成抑制剂；以及进一步提供了它们在治疗与PGE2活性相关的炎症中的应用。

具体实施方式

本发明提供了一种由下式(1)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐：

[式1]

其中，R¹和R²彼此相同或不同，选自由C₁-C₁₀的直链、支链或环状烷基，苯甲基，取代的苯甲基和苯乙基所组成的组中；和