[发明专利]螺石烯醇治疗线粒体紊乱的应用

说明书

相关申请

本申请要求2005年4月1日提交的美国临时申请序号60/667,229和2005年7月8日提交的美国临时申请序号60/697,518的优先权，所述申请通过引用结合于本文。

发明背景

线粒体是存在于除红细胞外的每一个体细胞中的独特的腔室，并且负责通过氧化磷酸化作用产生超过90％的用于肌体维持生命和支持生长所需的能量。当线粒体呼吸链衰竭，细胞的能量水平迅速降低，导致细胞死亡和器官功能损害。取决于所涉及的器官，线粒体生理功能的损害涉及神经退行性疾病和紊乱。这些疾病和紊乱包括中枢神经系统的疾病和紊乱，如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，以及那些侵害外周神经的疾病和紊乱，诸如肌肉紊乱(肌病)和多种肾、肝和呼吸紊乱。

根据线粒体紊乱的严重程度不同，疾病的严重程度可介于轻度和死亡之间。不管线粒体衰竭是否是所经历的疾病的原因或结果，保护呼吸功能以恢复受损的生理功能是至关重要的。此外，线粒体呼吸功能的维护对于需要成功移植的组织的保存也是重要的。

对于基因基础上的线粒体病还没有治愈方法，但是治疗可帮助减轻症状或延缓或预防疾病的发展(M.Zeviani等，Brain；127：2153(2004))。治疗对于每个病人来说是个性化的，依据紊乱的性质和严重程度的不同而异，虽然这些治标的治疗将不逆转业已持续存在的损害。然而，当前正在评估一些实验策略，包括基因疗法和药物介入。

一个策略包括经由蛋白质输入机(import machinery)将修饰的基因或基因产品导入线粒体内(G.Manfredi等，Natur.Genet，30：394(2002))，并通过序列特异性反基因组的(antigenomic)肽-核酸抑制突变体mtDNA的复制(R.W.Taylor等，Natur.Genet，15：212(1997))。这些手段还没有用于临床。

在经过挑选的、孤立的肌病病例中，通过使用肌毒性(myotoxic)药物，控制肌肉纤维损害和通过无突变的卫星细胞再生，获得异质性突变体荷载的减少(W.Irwin等，J Biol.Chem.277：2221(2002))。然而，该疗法在五个患有进行性外眼肌麻痹(PEO)的病人中对于改善上睑下垂是无效的。

肌酸是合成磷酸肌酸的底物并且是肌肉、心脏和脑中的最为丰富的能量储存化合物。81个患有多种神经肌肉紊乱的病人(包括17个患有线粒体病)的开放试验显示，缺血性等长收缩握力(isometrichandgrip strength)和非缺血性等长背屈扭力(dorsiflexion torque)显著改善。然而，另一个在16个患有慢性PEO或线粒体肌病的病人的安慰剂对照、双盲、随机交叉试验中，对运动表现、眼睛运动或日常生活活动并没有发现显著的效应(P.F.Chinnery等，Am.J.Med.Genet，106：94(2001))。总之，这些资料提示，在某些但不是所有的线粒体病中，肌酸可能是有效的。

虽然在mtDNA-相关的线粒体病中，辅酶Q10是无效的(N.Bresolin等，J.Neurol.Sci，100：70(1990))，但其导致在“主要的”CoQ10缺乏的明显的改善。艾地苯醌，较短链的辅酶Q10的类似物，似乎对改善弗里德希氏共济失调中的肥厚性心肌病有效(P.Rustin等，Lancet，354：477(1999)；C.Mariotti等，Neurology，60：1676(2003))。

因此，存在对治疗线粒体紊乱包括线粒体病的方法的持续需求。

发明简述

本发明提供治疗罹患不是中枢神经系统的神经病变的线粒体紊乱或受其威胁的哺乳动物例如人的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：