[发明专利]新的疫苗制剂

说明书

相关申请

本申请要求2005年4月15日提交的U.S.申请系列No.11/107,000的优先权，在此特别通过引用将其内容并入本申请。

引用合并

在此通过引用将前述的申请、和其中或在其处理期间所引用的所有文件(“申请引用文件”)和在申请引用文件中所引用或参考的所有文件、和在此引用的或参考的所有文件(“在此引用文件”)和在此引用文件中所引用的或参考的所有文件、连同在此所提及的或在此所引用并入的任何文件中所提及的任何产品的任何产商说明、描述、产品说明书、和产品页并入本申请，并且其可用于本发明的实践中。

发明领域

本发明涉及水包油乳剂、所述乳剂作为佐剂的用途、和包括所述乳剂的药物组合物、免疫组合物、或疫苗组合物。

发明背景

佐剂在疫苗中的应用是公知的。佐剂是一种当与疫苗免疫原组合时能增加对疫苗免疫原的免疫应答的化合物。在促进蛋白的免疫原性的策略中，糖蛋白或肽是那些乳化疫苗免疫原的策略(Nossal 1999，In：Fundamental Immunology.Paul(Ed.)，Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，Pa.；Vogel and Powell，1995，In：Vaccine Design.The Subunit and Adjuvant Approach.Powell andNewman(Ed s.)，Plenum Press，NY，N.Y.p.141)。由于佐剂在提高疫苗免疫原的免疫原性方面起到的重要作用，因此佐剂在疫苗制剂中的应用实际上是非常普遍的(Nossal，1999，supra；Vogel andPowell，1995，同上；在此通过引用将其教导并入本申请)。本领域已知的常用佐剂在性质上是多样化的。例如，它们可以是由不溶于水的无机盐、脂质体、微团或乳剂(即弗氏佐剂)组成的。在上面所提及的Vogel and Powell，1995中可以找到其他的佐剂。尽管不存在单一的佐剂作用机制，但是一个基本特征是与单用疫苗免疫原所诱导的应答相比它们能显著增加对疫苗免疫原的免疫应答的能力(Nossal，1999，同上；Vogel and Powell，1995，同上)。在这个方面，一些佐剂能更有效地增强体液免疫应答；另一些佐剂能更有效地增加细胞介导的免疫应答(Vogel and Powell，1995，同上)；以及还有另一组佐剂能增加抗疫苗抗原的体液和细胞介导的免疫应答两者(Vogeland Powell，1995，同上)。

免疫制剂所用的乳剂一般包括油、水溶液和表面活性剂的混合物。一些乳剂掺合了亲脂性表面活性剂如Span 80^和亲水性表面活性剂如Tween 80^。这些乳剂也可以包含已知具有离子表面活性剂性能的化合物如卵磷脂或皂苷。

但是，当乳剂被用作疫苗佐剂时，会观察到稳定性问题，特别是在储存或转运期间。免疫原的溶液或悬浮液中所存在的脂肪酶或酯酶的酶活性可以水解乳剂的表面活性剂，并且会导致佐剂缺乏稳定性。脂肪酶或酯酶例如可以来自用于生长病毒的细胞培养物或者可以来自细菌，当这些组合物包含浓缩的免疫原(特别是未纯化的浓缩免疫原)时，这特别如此。用于灭活(杀灭)疫苗的佐剂通常是这种情况。这个问题对于多价疫苗组合物甚至是更明显的，因为免疫原在相同体积的稀释剂中更为浓缩。

与佐剂应用相关的另一个问题是不良事件例如毒性或注射部位的局部炎症的危险。例如，注射后可以造成局部炎症应答和/或肉芽肿。为了限制这种不良反应，可以减少乳剂中的表面活性剂和其他组分；但是，这种减少可能会降低疫苗组合物的稳定性。因此，需要新的佐剂和包括这种佐剂的具有增加的安全性和稳定性的疫苗组合物。

本申请对任何文件的引用或验证并不是承认这些文件可作为本发明的现有技术得到。

发明概述