[发明专利]作为5－HT6－受体抑制剂的苯并呋喃基衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及取代的磺酰胺(sulphonamide)化合物，涉及包含这些化合物的药物制剂，并且涉及所述化合物用于预防和治疗与肥胖症、II型糖尿病、和/或中枢神经系统(CNS)疾病有关的医学病症的用途，以实现体重和体重增加的减少，以及用于美容用途。

背景技术

肥胖是一种病症，其特征在于体脂肪含量的增加，产生超过公认标准的过量体重。肥胖在西方世界是最重要的营养性疾病并且代表全部工业化国家中的主要健康问题。由于诸如心血管疾病、消化系统疾病、呼吸道疾病、癌症和II型糖尿病的疾病发生率增加，该疾病导致死亡率增加。搜寻减少体重的化合物已经进行了数十年。一个研究路线已经是含血清素体系的活化，或者通过5-羟色胺受体亚型的直接活化或者通过抑制5-羟色胺再摄取。然而精确的所需受体亚型分布不是已知的。

5-羟色胺(5-羟色胺或5-HT)，一种周围神经系统和中枢神经系统的关键递质，调节广泛的生理的和病理的功能，包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁。已经鉴定并克隆了多个5-羟色胺受体亚型。这些中的一种，5-HT₆受体，在1993由数个小组克隆(Ruat，M.等.(1993)Biochem.Biophys.Res.Commun.193：268-276；Sebben，M.等.(1994)NeuroReport 5：2553-2557)。该受体正向偶联至腺苷酸环化酶并且对于抗抑郁药诸如氯氮平显示亲和性。最近，已经报道了5-HT₆拮抗剂和5-HT₆反义寡核苷酸在大鼠中减少食物摄入的效果(Bentley，J.C.等.(1999)Br J Pharmac.Suppl.126，P66；Bentley，J.C.等.(1997)J.Psychopharmacol.Suppl.A64，255；Woolley M.L等.(2001)Neuropharmacology).

已经鉴定了对于5-HT₆受体具有增强亲和性和选择性的化合物，例如在WO 00/34242和Isaac，M.等(2000)6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulfonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulfonylindoles derivatives as novel，potent and selective 5-HT₆ receptorantagonists.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10：1719-1721(2000)。

WO 2004/000828和WO 02/100822，都以Biovitrum AB的名义，公开了结合至5-HT₆受体并且可以用于治疗与肥胖症、II型糖尿病、和/或CNS疾病有关的医学病症的磺酰胺衍生物。

然而，以前还没有公开过根据本发明的磺酰胺衍生物。

附图简述

图1表示用实施例1的治疗对于体重的影响。

图2表示用实施例1的治疗对于食物消耗的影响。

发明内容

已经意外地发现，式(I)的化合物在低的纳摩尔范围作为拮抗剂对于5-HT₆受体显示亲和性和选择性，与现有技术涉及的化合物相比，其亲和性和选择性出乎意料地高。根据本发明的化合物和它们的药用盐具有5-HT₆受体拮抗剂、激动剂和部分激动剂活性，并且被认为在治疗或预防肥胖症和II型糖尿病中具有潜在用途，以实现体重和体重增加的减少，而且在治疗或预防中枢神经系统疾病诸如焦虑，抑郁，焦虑发作，记忆障碍，认知障碍，睡眠障碍，偏头痛，厌食，贪食症、暴食症，强迫症，精神病，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病和/或精神分裂症，注意涣散多动症(ADHD)，药物滥用中具有潜在用途。特别通过减少食物摄入而实现体重和体重增加的减少(例如治疗体重失调)。如本文所用，术语“体重失调”指由能量吸收和能量消耗之间的不平衡所引起失调，导致失常的身体(例如，过多的)重量。这种体重失调包括肥胖症。

式(I)的化合物

本发明的一个目的是式(I)的化合物：

或其药用盐，其中：

R¹是甲氧基并且R²是甲基；或

R¹是甲氧基并且R²是羟甲基；或

R¹是羟基并且R²是甲基。