[发明专利]以包含药物、成膜聚硅氧烷和至少一种挥发性溶剂为基础的经皮药物的控制释放

说明书

本发明涉及局部给药的药物制剂领域。

背景技术

药物进入皮肤的低渗透(和部分穿过角质层的渗透)通常会限制局部制剂的疗效。基本上，皮肤的渗透可通过以下方法得以提高：(i)增加药物在皮肤的扩散系数(ii)增加药物在皮肤的溶解度，和/或(iii)增加药物在制剂中的饱和度。然而，过饱和的制剂与传统制剂相比增加了药物的饱和度，其往往是不稳定的，这主要是因为药物的结晶作用。

发明概述

本发明提供一种经皮药物的控制释放方法，该方法包括含有至少一种被增溶的药物、成膜聚硅氧烷和至少一种挥发性溶剂的组合物的局部给药。

更特别的是，本发明提供一种方法，其中药物渗透作为贮库的皮肤上层，并在释放到真皮层以前聚集。

所述药物的例子可以是维生素D或维生素D类似物，例如骨化三醇或皮质甾醇例如氯倍他索或17-丙酸氯倍他索，单独或组合使用。

附图说明

附图给出了转白试验(blanching test)的结果，其用例2所述的Dermoval、Daivobet、Diprolene乳膏或硅氧烷软膏局部给药后随时间的可视核平均值表不。

发明内容

发明人发现，含有至少一种被增溶的药物、成膜聚硅氧烷和至少一种挥发性溶剂的局部用组合物，其允许经皮药物的控制释放，同时表现出良好的稳定性。药物的释放缓慢并且持久，从而使低剂量成为可能。因此，药物的给药剂量可以比包含同样药物但不含成膜聚硅氧烷和挥发性溶剂的组合物的剂量低。

药物根据特殊的零级动力学渗透到皮肤，这意味着药物浓度随时间呈直线变化，并且这种渗透是恒定而持续的。药物首先维持在皮肤的上层，也就是说皮肤层包括：

-角质层，

-透明层，

-粒状层，和

-生育层(包括棘层和基底层)。

药物到下层(即真皮和皮下组织)的释放通过药物的原位过饱和来控制。当组合物施用到皮肤上时，溶剂蒸发后达到过饱和。蒸发使药物在溶剂中浓缩，这有利于药物渗透到皮肤的上层并且形成贮库效应。同时，聚硅氧烷可控制溶剂的蒸发动力学和控制药物的结晶，这也有利于渗透。

这里描述的组合物包括至少一种药物，即一种药物活性成分。特别是其可包含两种药物。

有用的药物的例子是维生素D和维生素D类似物。

术语“维生素D”是指维生素D的多种形式，例如维生素D₁、D₂、D₃或维生素D₄。

术语“维生素D类似物”的意思是指表现出类似于维生素D生物学特性的化合物，特别是维生素D响应元素转活性性能(VDRE)，例如维生素D受体的激动剂或拮抗剂活性。这些化合物优选包含侧链修饰的维生素D骨架和/或在该骨架中也包含修饰的合成化合物。这些类似物可包括结构类似的，特别是双芳香化合物。

维生素D类似物优选选自由骨化三醇、1，25-二羟维生素D₃、度骨化醇、secalcitol、马沙骨化醇、西奥骨化醇、他卡西醇(他骨化醇)、帕立骨化醇、氟骨三醇、1α，24S-二羟基-维生素D₂、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基)]-9，10-开环-孕甾-(Z)，7(E)，10(19)-三烯及其混合物组成的组。最优选骨化三醇。

进一步的例子包括那些在文献WO 02/34235、WO 00/64450、EP 1124779、EP1235824、EP1235777、WO 02/94754、WO 03/050067和WO 00/26167中描述的维生素D类似物。文献WO 00/26167中描述的化合物涉及维生素D的结构类似物，其对细胞增殖和分化表现出选择性活性，同时没有表现出任何高血钙活性。

有利的是，在组合物中溶解形式的维生素D或维生素D类似物的量从0.00001到5％w/w，优选从0.0001到3％w/w，以及更优选从0.0003到1％w/w。

另一种单独或组合维生素D或维生素D类似物使用的药物是皮质甾类。

术语“皮质甾类”的意思是I、II、III或IV组的局部类固醇(强或弱)。

更特别的是，其可选自由倍他米松、氯倍他索、氯倍他松、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、醋酸氟轻松、二氟美松、丙酮化氟新龙、氟地松、氟泼尼定、氯氟舒松、皮质醇、糠酸莫米松、去炎松、药学上可接受的酯或其丙酮化物组成的组。