[发明专利](5Z)－5－(6－喹喔啉基亚甲基)－2－[(2,6－二氯苯基)氨基]－1,3－噻唑－4(5H)－酮

说明书

本发明涉及可用于抑制hYAK3蛋白的新的化合物，具体地说是(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物。该化合物由结构I表示：

本发明还涉及(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮的葡甲胺盐和其药学上可接受的水合物和溶剂化物。该化合物由结构II表示：

本发明化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物，包括葡甲胺盐，其用作hYAK3蛋白的抑制剂，并用于治疗或预防红细胞和造血系统的疾病，特别是贫血。

相关技术的描述

国际申请号PCT/US2003/037658(国际申请日为2003年11月18日，其国际公开号为WO 2004/047760，国际公开日为2004年6月10日)，描述了一组噻唑烷酮化合物，指出其具有hYAK3抑制活性，并指出其可用于治疗造血细胞缺乏，特别是治疗红细胞缺乏。

国际申请号PCT/US2003/037658没有具体公开(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮或它的葡甲胺盐。

附图的简要说明

图1是实施例2中制备的(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺水合物的红外光谱。

图2是实施例3中制备的(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺水合物的红外光谱。

本发明的详细说明

本发明涉及新的化合物(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物(下文的“化合物A”)，其制备方法，包括该化合物作为活性组分的药学制剂，和用化合物A或其药学制剂治疗或预防红细胞和造血系统疾病的方法。

本发明涉及新的化合物(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺和其药学上可接受的水合物和溶剂化物(下文的“化合物D”)，其制备方法，包括该化合物作为活性组分的药学制剂，和用化合物D或其药学制剂治疗或预防红细胞和造血系统疾病的方法。

已经发现，化合物A比国际申请号PCT/US2003/037658中非常相关的化合物更具有优点。与国际申请号PCT/US2003/037658中的最密切相关的化合物相比，本发明化合物A具有显著高的水溶性，并且具有显著提高的体内生物利用率。

尽管国际申请号PCT/US2003/037658中公开的噻唑烷酮化合物用作hYAK3蛋白的抑制剂，特别用于治疗造血细胞缺乏，特别是治疗红细胞缺乏，但化合物A具有溶解能力增加和生物利用率提高的额外优点。

另外，化合物D由于其可以形成物理和化学上稳定的结晶化合物，其是有益的。因为化合物D是物理和化学上稳定的，认为其是不吸湿的。当如实施例5所述进行试验时，预期化合物D显示出与化合物A(钠盐形式)相似的溶解能力。在Beagle狗中证明了化合物D的生物利用率。合适地，化合物D是水合物形式。合适地，化合物D是一水合物形式。合适地，化合物D是一水合物加或减0.1当量水的形式。化合物还可以形成非水合物。

本发明化合物，化合物A，包括化合物D，用作hYAK3蛋白的抑制剂，特别用于治疗或预防红细胞和造血系统的疾病。化合物A，包括化合物D，可以以常规剂型给药，常规剂型是按照本领域技术人员容易了解的技术，例如描述在国际申请号PCT/US2003/037658中的那些技术，将化合物A、合适地化合物D与常规药学上可接受载体或稀释剂混合来制备的。  给药途径可以是口服、肠胃外或局部给药。本文中使用的术语肠胃外给药包括静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。通常优选口服给药。

本文中使用的术语“有效量”是指例如由研究人员或临床医师探寻的、可以引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学响应的化合物A、合适地化合物D的数量。此外，术语“治疗有效量”是指与没有接受这种数量的相应患者相比较，可以导致疾病、病症或副作用的改进治疗、医治、预防或改善的任何数量，或降低疾病或病症的发展速度的任何数量。该术语在其范围之内还包括有效提高正常生理机能的数量。