[发明专利]作为PPAR配体的6－唑－4－基甲氧基－烷氧基甲基取代的苯甲酸衍生物、其制备方法和其在药物制剂中的用途

说明书

本发明涉及烷氧基甲基取代的苯甲酸衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途，并且涉及它们的生理上耐受的盐和有生理学作用的衍生物。

就治疗高脂血症和糖尿病而言，现有技术已经对结构相似的化合物进行了描述(WO2000/064888)。此外，WO2003/010158描述了噻吩甲酰胺类化合物，并且WO2002096863描述了苯环上没有羧基基团的苯基烷氧基-苯基衍生物。

本发明的目的为发现特别有效的化合物，该化合物在治疗上可用于调节脂类和/或糖类代谢，并因此适于预防和/或治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化及其各种后遗症。

通过选择下面描述的式I化合物达到了上述目的，令人吃惊地是，式I化合物除了显示有特别好的PPARα作用外，还有相当好的PPARγ作用。

本发明涉及式I化合物和它们生理上耐受的盐、溶剂合物和有生理学作用的衍生物：

其中各基团含义如下：

R1为H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C2)-烷基、(C1-C6)-烷基巯基、三氟甲氧基、三氟甲基巯基、F、CF₃、苯基、苯氧基；

R2为H、O-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基、CF₃、三氟甲氧基或R1和R2与苯环一起稠合成萘基；

R3为H、(C1-C6)-烷基、苯基、环己基；

R4、R5为H，其中m可以是1、2；或

为CH₃，仅对m＝1而言；

R6为H、(C1-C6)-烷基；

X为CH，如果n＝1或

S，如果n＝0；

n为0或1；

m为1或2。

优选的式I化合物是其中R1或R2不为H的式I化合物。

特别优选的式I化合物是如下定义的式I化合物，其中：

R1为H；

R2为O-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基、CF₃、三氟甲氧基；

R3为(C1-C6)-烷基；

R4、R5、R6为H；

X为CH；

n为1；

m为1或如下定义的式I化合物

其中

R1为(C1-C6)-烷基、O-(C1-C2)-烷基、三氟甲氧基、三氟甲基巯基、F、苯基、苯氧基；

R2为H；

R3为(C1-C6)-烷基、苯基、环己基；

R4、R5、R6为H；

X为CH；

n为1；

m为1或如下定义的式I化合物

其中

R1和R2同时为H、Me、OMe或

R1和R2与苯环一起稠合成萘基；

R3为(C1-C6)-烷基；

R4、R5、R6为H；

X为CH；

n为1；

m为1。

更加特别优选的式I化合物为如下定义的式I化合物，其中：

R1为H、F、Me；

R2为H、OMe、CF₃；

R3为H、(C1-C6)-烷基；

R4、R5为Me；

R6为H；

X为CH；

n为1；

m为1或如下定义的式I化合物

其中

R1为H、F、Me、Ph；

R2为H、OMe、CF₃；

R3为(C1-C6)-烷基；

R4、R5、R6为H；

X为CH；

n为1；

m为2。

取代基R1、R2、R3和R6中的烷基基团可以是直链或分支的。

因为药学上可接受的盐在水中的溶解性高于初始或者碱性化合物的溶解性，所以它们特别适于医疗用途。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐为无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；所述有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适当的药学上可接受的碱盐为铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐或乙二胺盐。