[发明专利]微管蛋白抑制剂和其制备方法

权利要求书

1.一种6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐。

2.一种制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的方法，所述方法包含：

使非质子溶剂中的下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺

与醇中的富马酸反应以得到所述半富马酸盐。

3.一种制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的方法，

所述方法包含以下步骤：

a.使吡嗪-2-甲腈与碱A在醇中反应，并且用无机酸的铵盐加以处理以得到吡嗪-2-甲脒无机酸盐；

b.在碱存在下，使所述吡嗪-2-甲脒无机酸盐与下式的丙二酸酯

(其中R¹和R²独立地为C₁-C₃烷基)在非质子溶剂中反应；并且酸化以获得下式的2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇

c.在胺碱的存在下，在非质子溶剂中，用氧氯化磷(POCl₃)作为氯化试剂来氯化所述2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇以得到下式的4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶

d.使所述4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶与具有下式的(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺

在非质子溶剂中反应以得到具有下式的6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺

e.使3-甲基氨基-丙-1-醇与碱B在非质子溶剂中反应，并且加入6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺以得到下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺

f.使非质子溶剂中的所述6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺与醇中的富马酸反应以得到所述半富马酸盐。

4.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤a中，所述醇为甲醇。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其中在步骤a中，所述无机酸的铵盐为氯化铵。

6.根据权利要求3、4或5所述的方法，其中步骤a另外包含用甲基叔丁基醚进行稀释和收集所述吡嗪-2-甲脒无机酸盐。

7.根据权利要求3、4、5或6所述的方法，其中在步骤a中，所述碱A选自碱金属醇盐或碱金属氢氧化物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱A为碱金属醇盐。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱金属醇盐为甲醇钠，其与吡嗪-2-甲腈的摩尔比为约1∶1。

10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤a是在约20-40℃的温度下进行约3-12小时。

11.根据权利要求3至10中任一权利要求所述的方法，其中步骤a是在约25℃的温度下进行约16-48小时并且加入甲基叔丁基醚。

12.根据权利要求3至11中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b中，所述吡嗪-2-甲酰胺无机酸盐与下式的丙二酸酯

的比率为约1∶1(摩尔/摩尔)到约1∶1.5(摩尔/摩尔)。