[发明专利]大环杂环天冬氨酰基蛋白酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及大环杂环天冬氨酰基蛋白酶抑制剂；包含所述化合物的药物组合物；其治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的用途；及其作为人类免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D及原虫酶抑制剂的用途。

背景技术

A1(类胃蛋白酶)家族的人类天冬氨酸蛋白酶为如下：病理病症中的胃蛋白酶A及C、肾素、BACE、BACE 2、Napsin A、组织蛋白酶D。

肾素-血管收缩素系统(RAS)对调节血压及流体电解质的作用已得以充分确定(Oparil，S等人的N Engl J Med 1974；291：381-401/446-57)。八肽血管收缩素-II，即有效血管收缩剂及释放肾上腺醛固酮的刺激剂经自前体十肽血管收缩素-I处理，十肽血管收缩素-I接着通过肾素酶自血管收缩素原处理。还发现血管收缩素-II对血管平滑肌细胞生长、炎症、反应性氧物质产生及血栓症起作用且影响动脉粥样化形成及血管损害。临床上经由血管收缩素-I转化的拮抗作用而中断血管收缩素-II产生的益处已为人所熟知且市场上存在许多ACE抑制剂药物。预期阻断血管收缩素原早期转化成血管收缩素-I、即抑制肾素酶具有类似但不相同的作用。由于肾素为其唯一天然基质为血管收缩素原的天冬氨酰基蛋白酶，因此成信经由其抑制而控制通过血管收缩素-II所调节的高血压及相关症状的不理作用将较少。

另一种蛋白酶，即组织蛋白酶-D与溶酶体生源说及蛋白靶向输送有关且也可与抗原处理及肽片段提供有关。其已与许多疾病相关联，所述疾病包括阿兹海默氏症、结缔组织疾病、肌肉萎缩症及乳癌。

阿兹海默氏症(AD)为最终致命的进行性神经退化性疾病。疾病进行与同记忆、推理、定向及判断相关的认知功能逐渐丧失相关联。包括错乱、抑郁及攻击性的行为改变也随疾病进行而显现。成信认知及行为功能障碍归因于海马体及大脑皮质中神经元功能改变及神经元丧失。当前可用的AD治疗为缓解性治疗且尽管其改善认知及行为失调，但其并不防止疾病发展。因此对于阻止疾病进行的AD治疗存在未满足的医疗需要。

AD的病理特点为细胞外β-淀粉状蛋白(Aβ)斑沉积及包含异常磷酸化蛋白τ的细胞内神经原纤维缠结。患有AD的个体在已知对于记忆及认知重要的脑部区域中展现特征性Aβ沉积。成信Aβ为与认知及行为衰退相关联的神经元细胞丧失及功能障碍的基本病原体。淀粉状蛋白斑主要由包含40-42个氨基酸残基的Aβ肽组成，所述Aβ肽得自淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的处理。APP通过多种不同蛋白酶活性处理。Aβ肽通过β-分泌酶在对应于Aβ的N-末端的位置处及通过γ-分泌酶活性在C-末端处得自APP裂解。APP也通过α-分泌酶活性裂解从而产生称作可溶性APP的分泌性非淀粉状蛋白片段。

称作BACE-1的天冬氨酰基蛋白酶已识别为负责在对应于Aβ肽N-末端的位置处裂解APP的β-分泌酶活性。

累积的生物化学及遗传证据支持Aβ在AD病源学中的重要作用。例如，已展示Aβ在试管内及当注入啮齿动物脑中时对神经元细胞具有毒性。此外，其中存在明确定义的APP或早衰蛋白基因突变的早发性AD的遗传形式已知。这些突变增强Aβ的产生且认为系AD的重要病原体。

由于Aβ肽因β-分泌酶活性而形成，因此抑制BACE-1将抑制Aβ肽形成。因此抑制BACE-1为治疗Aβ斑沉积所致的AD及其它认知及神经退化性疾病的治疗方法。

人类免疫缺乏病毒(HIV)为后天免疫缺乏综合症(AIDS)的病原体。临床上已证明HIV天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂，例如茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)及沙奎那韦(saquinavir)的化合物导致病毒负荷量降低。因此，预期本文所述的化合物将适用于治疗AIDS。传统上研究者的主要目标为HIV-1蛋白酶，即与肾素相关的天冬氨酰基蛋白酶。