[发明专利]4’－{2－[(1S,2R)－2－羟基－2－(4－羟基苯基)－1－甲基乙氨基]乙氧基}－3－异丙基－3’，5’－二甲基联苯羧酸盐酸盐的结晶多形

说明书

技术领域

本发明涉及具有β₃-肾上腺素受体刺激作用的4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯羧酸盐酸盐的多形晶体。

背景技术

4’-{2-[(1 S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯羧酸具有优良的β₃-肾上腺素受体刺激作用，并且该化合物可以用作肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症、排尿障碍、由胆结石或胆道运动亢进引起的疾病、由消化道功能亢进引起的疾病等的治疗或者预防药剂。关于该化合物及其几种盐的任何一种，仅仅知道存在非晶固体但是不知道存在晶体(参照专利文献1)。

一般而言，非晶固体难以作为药品原药使用，因为其存在残留溶剂的问题、药物制剂制造时含量均匀性控制的问题、以及保存时的稳定性问题等。另外，一般盐在体内吸收能力方面优于游离化合物，因此优选盐作为药品原药。

因此，对4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯羧酸的盐的晶体存在需求。

专利文献1：国际公开第2004/072016号

发明公开

发明要解决的技术问题

本发明的目的是提供4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯羧酸的盐的晶体。

解决技术问题的手段

为了解决上述问题，本发明人对联苯羧酸化合物的盐的结晶化进行了广泛深入的研究，结果发现，通过将特定的溶剂组合来处理联苯羧酸化合物的盐酸盐，可以得到三种晶形，从而完成了本发明。

发明效果

本发明所涉及的所有晶体，特别是α型、β型和γ型晶体，都不存在残留溶剂问题，并且储存稳定性优良。

附图说明

通过例子并且为了更清楚地说明，参考附图进行，其中：

图1是实施例2得到的α型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示X射线强度(CPS)，横轴表示衍射角(2θ)。

图2是实施例3得到的β型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示X射线强度(CPS)，横轴表示衍射角(2θ)。

图3是实施例4得到的γ型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示X射线强度(CPS)，横轴表示衍射角(2θ)。

图4是实施例2得到的α型晶体的IR光谱图。纵轴表示强度(％)，横轴表示波数(cm^-1)。

图5是实施例3得到的β型晶体的IR光谱图。纵轴表示强度(％)，横轴表示波数(cm^-1)。

图6是实施例4得到的γ型晶体的IR光谱图。纵轴表示强度(％)，横轴表示波数(cm^-1)。

图7是实施例2得到的α型晶体的DSC曲线。纵轴表示热量(mW)，横轴表示温度。

图8是实施例3得到的β型晶体的DSC曲线。纵轴表示热量(mW)，横轴表示温度。

图9是实施例4得到的γ型晶体的DSC曲线。纵轴表示热量(mW)，横轴表示温度。

发明的最佳实施方式

联苯羧酸化合物盐酸盐的α型、β型和γ型晶体分别可以通过下面的方法制造。关于这一点，在各晶体的制造中，可以使用通过专利文献1实施例4或实施例14所述的方法制备的联苯羧酸化合物或其盐酸盐。

α型晶体可以通过以下方法制造：将联苯羧酸化合物盐酸盐溶解于选自水、甲醇和乙醇等醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺类溶剂；二甲亚砜(DMSO)；乙腈等的良溶剂中，然后将所得溶液与选自丙酮、甲乙酮等的酮类溶剂；叔丁基甲基醚、四氢呋喃等的醚类溶剂；甲苯等的芳烃溶剂；甲酸酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯等的不良溶剂混合，然后收集析出的晶体。联苯羧酸化合物盐酸盐的良溶剂溶液既可以通过将游离的联苯羧酸化合物溶解于良溶剂中、然后向其中添加盐酸或氯化氢来制备，也可以通过将游离的联苯羧酸化合物溶解于含有氯化氢的良溶剂来制备。另外，根据上述制造方法，有时在晶体析出时α型晶体与其溶剂化物的混合物析出。此时，通过将该混合物在常压或减压下加热可以制造纯的α型晶体。

β型晶体可以通过如下方法制造：除了在α型晶体的制造方法中使用乙酸异丙酯或乙酸丙酯作为不良溶剂以外，以与α型晶体的制造方法同样的方式进行处理，并将由此形成的乙酸异丙酯或乙酸丙酯的溶剂化物的晶体在常压或减压下进行加热。