[发明专利]使用电离子透入法、用于输递包括格拉司琼在内的治疗剂的透皮给药系统

说明书

发明的背景

1.技术领域

本发明总的涉及通过使用应用的电动势(applied electro motiveformce)(emf)来透皮输递治疗剂，这通常称为电离子透入法。更具体的是，本发明涉及诸如止吐剂格拉司琼(granisetron)等药剂的透皮给药。

2.相关技术

LeDuc在1908年就描述了电离子透入法，从此在带离子电荷的治疗剂分子如匹鲁卡品、利多卡因、地塞米松的给药方面发现了商业用途。在此给药方法中，带正电荷的离子在电介质电系统阳极部位被驱动穿过皮肤，而带负电荷的离子在电介质系统阴极部位被驱动穿过皮肤。

早期及相当长时期，电离子透入装置典型的构成是用胶粘材料贴附于病人的2个电极，每个电极通过电线连接到远端的电源，通常是微信息处理器控制的电子仪器。近年来已开发出了自主式(自含式)可佩戴的电离子透入系统。这些系统的优点是它们没有外部的电线，体积小得多。这些系统的实例可见于多个美国专利，它们包括美国专利4,927,408；5,358,483；5,458,569；5,466,217；5,355,971；5,605,536；5,651,768；5,685,837；6,421,561；WO 00/12172；6,653,014。这些系统也包括借助胶粘材料固定于病人皮肤的2个电极。

与被动释放贴片不同，电离子透入装置能表现出用简单地调节电流大小来变更释放速率的能力。这种能力可用于建立一种可佩戴系统，使病人能根据个体需要自我调节药物释放。专利6,171,294；6,216,033；6,452,892；和6,745,071描述了病人可采用根据需要快速给药或改变持续释放速率来自我调节芬太尼或舒芬太尼的疼痛治疗量的电离子透入装置。

二阶段电离子透入装置也已有描述，该装置开始可用高水平电流产生快速冲击作用，随后通过将电流自动降至较低的持续水平以提供长期的维持量。专利5,207,752和6,421,561是可用于描述这样的阶段性释放模式的实例。

本发明涉及改良应用电离子透入法于呕吐治疗。呕吐是恶心与吐的一种形态，通常发生于化疗后、应用麻醉剂手术后或可能在军事环境中暴露于生物试剂和/或射线以后。可以理解，口服剂型是便利的，但对呕吐病例是不可靠的，因为病人不可能保留住摄入的药物。

格拉司琼是一种选择性的5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂，市售的是口服剂型或可注射剂型。已知它是治疗呕吐的有效药物，已成为基本剂量(primary dose)药物和“救援剂量(rescue dose)”药物。“救援剂量”一词被定义为一种治疗症状突然加剧或复发所必需追加的剂量。就另外的资料看，例如Riviere A.(英国癌症杂志(Br.J.Cancer)，1994，69：967-971)的“格拉司琼在接受高剂量顺铂化疗病人中的剂量调查研究”一文提供了格拉司琼作为基本剂量和救援剂量药物给予的临床有效性的信息概述。

至于给药方式，正如上面所述，口服给药的缺点是很明显的。注射给药剂型的缺点在于注射的侵害性质，因为注射可能有疼痛，需要临床操作熟练，可引起感染，因此不适宜在野外或家里自己给药。

认识到格拉司琼口服剂型和注射剂型的缺点后，几家公司叙述了透皮给药方法的方法学。对于透皮给药系统而言，它们包括被动贴片、加热的被动贴片、敷用于RF处理过的皮肤上的被动贴片和喷雾在皮肤上的系统，这些给药系统中施用的总量是固定的，通过共同配制的渗透促进剂来改善输递。

透皮系统的一个优点是提供药物在一段时间里持续释放的能力，这可提供较长的作用时间。但是，被动透皮给药的明显局限性和缺点是疾病缓解作用开始得缓慢。被动透皮贴片通常需要几个小时(3小时或3小时以上)才能达到治疗量。使用被动透皮给药，皮肤可能起了储库作用，直到皮肤储库区域饱和时才发生向血流释放。此种作用的缓慢开始产生了两个方面的临床局限性：(1)不能取代现有的口服剂型或可注射剂型，因为贴片的敷用必需在化疗或手术操作前几小时执行，(2)慢作用的透皮贴片没有理由成为救援药物形式，因为病人更喜欢快作用的治疗。第二种局限性在如下方面是明显的，例如已显示出在用高致吐性治疗(如高剂量化疗药)的许多情况下，相当高比例的病人单独用第一个基本剂量的剂型不足以奏效。