[发明专利]用于涂布微凸起构件的连续条带的方法和装置

说明书

发明领域

[0001]本发明涉及给予和增强生物活性剂穿过皮肤的透皮递送。特别地，本发明涉及应用带有生物活性剂干燥涂层的皮肤刺破用微凸起通过角质层给予生物活性剂的经皮递送系统。更特别地，本发明涉及一种方法和装置，其中涂层是通过含有活性剂的制剂的多次涂布而形成的。

发明背景

[0002]活性剂(或药物)最常规的是口服或注射给药。但遗憾的是，许多活性剂在口服时完全无效或基本上失去功效，原因是它们不被吸收或是在进入血液前有不利的影响，并因此不具备需要的活性。另一方面，在确定注射过程中药剂没有改变的情况下的药剂直接静脉或皮下注射给药是困难、不方便、疼痛和不舒服的，有时候会导致患者的依从性差。

[0003]因此，原则上，透皮转运为需要经皮下注射或静脉输注的活性药剂提供了一种给药方法。在这里的“透皮”是常规术语，指的是活性药剂(例如治疗药剂，如药物或免疫活性剂，如疫苗)经由皮肤转运至局部组织或者全身循环系统而基本上不割伤或穿破皮肤，例如用外科手术刀割破皮肤，或用注射针头刺破皮肤。透皮药剂的转运包括经被动扩散转运以及基于外部能量的转运，例如电(离子电渗透)及超声(例如音渗透)。

[0004]较为普通的被动透皮药剂转运系统典型地包括一个药物贮库，含有高浓度的活性药剂。贮库适合与皮肤接触，能够使药剂通过皮肤扩散至患者身体组织或血液中。

[0005]众所周知，透皮药物流量依赖于皮肤的状况、药物分子的大小和物理/化学性质和穿过皮肤的浓度梯度。由于许多药物的低渗透性，被动透皮转运的应用是有限的。低渗透性主要是归因于角质层，该层是皮肤的最外层，由扁平的充满角蛋白纤维(即keratinocytes)的死亡细胞构成，其外围环绕脂质双分子层。这种高度规则结构的脂质双分子层带给角质层相对的不渗透性能。

[0006]已经发展了许多用于机械穿透或破裂皮肤最外层而形成进入皮肤的通道的技术和装置，为的是增加透皮转运药剂的量。在美国专利3,964,482中有对药物转运装置的说明。

[0007]其它的使用微小皮肤刺破构件以增强透皮药剂转运的系统和装置公开于美国专利5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482，再公布的25,637，和PCT公开号WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365；所有这些文献均全文结合在此做参考。

[0008]已公开的系统和装置采用各种形状和大小的用于刺破皮肤最外层(即角质层)的刺破部件。这些参考文献中公开的刺破部件一般扩展自细的扁平的部件，例如衬垫或薄片。部分装置中的刺破部件非常的小，一些微凸起长度只有约25-400微米，厚度只有约5-50微米。这些微小的刺破/切割部件在角质层上形成相应的微小裂口/伤口并因此增强了透皮药剂的转运。

[0009]已公开的系统进一步典型地包括一个盛载药剂的贮库以及一个将药剂从贮库中转移通过角质层的转运系统，例如通过装置自身的中空尖头。这样的装置的一个实例在WO 93/17754中公开，其带有一个盛装液体药剂的贮库。但是该贮库必须施加压力以使液体药剂通过微小的管状部件进入皮肤。这样的装置的缺点包括为给液体贮库施压而增加的装置所致的复杂化和费用，以及由于加压转运系统的存在而导致的复杂化。

[0010]如在此全文引用的美国专利10/045,842中所公开的，将要转运的活性药剂涂布涂布在微凸起上而取代盛装在物理性贮库中是可能的。这消除了使用分离的物理性贮库的必要性并发展了活性剂制剂或组合物，特别是对贮库而言。

[0011]一个能够重复在透皮递送装置的皮肤刺破部分涂层的可精确控制的涂布方法是辊涂法，如美国专利6,855,372中所述，该文献全文结合引用在此作参考。所记载的方法通常包括将多个微凸起阵列递送到带有活性制剂的薄膜的滚轴上，以将可控量的的制剂转移至微凸起的尖端。