[发明专利]包含潜伏感染阶段期间所表达的抗原的结核疫苗

说明书

技术领域

本发明公开了饥饿诱导的抗原，或者基于饥饿期间诱导的得自结核分枝杆 菌的多肽的免疫原性多肽的新的融合多肽，一种或多种本发明的融合多肽或者 饥饿诱导的抗原用于制备用来给予人/动物的免疫原性组合物、疫苗或者药物 组合物的用途，以及这样的免疫原性组合物、疫苗或者药物组合物。

背景技术

由结核分枝杆菌(M.tuberculosis)所引起的人肺结核是一个严重的全球 性健康问题，根据WHO的数据，其造成每年约3百万人死亡。在二十世纪 60年代和70年代期间，全世界新的肺结核(TB)发生病例已经下降，但在近 年中，部分由于AIDS的来临和结核分枝杆菌的耐多元药物(multidrug)菌株 的出现，这种趋势已经发生明显的改变。

目前唯一可供用于临床使用的疫苗是BCG(卡介苗)，该疫苗的效力仍然 有些争议。BCG通常在TB动物模型中诱导高水平的获得抗性，并在人群中给 予抗传播类型结核如脑脊膜炎(meningitis)和粟粒性结核保护。当给予低龄 孩子BCG时，它在几年之内能起到抗结核的保护作用，但之后效力发生变化。 比较不同的对照实验(controlled trial)，揭示BCG在成人中的保护效力在无效 至80％保护的效力范围内显著地变化。这使得开发新的和改良的抗结核分枝杆 菌的疫苗成为非常迫切的事情，其已经被世界卫生组织(WHO)给予非常高 的优先权。

已经有了很多对保护性分枝杆菌物质进行阐述的尝试，不同的研究者已经 报导了在试验性接种疫苗后获得提高的抗性。结核分枝杆菌具有并分泌一些潜 在的适合用于产生新的结核分枝杆菌疫苗的蛋白质。对候选分子的搜索主要集 中在从区分的细菌(dividing bacteria)中释放出来的蛋白质。尽管大量这种蛋 白质已经被表征，但其中只有少数在动物模型中被证实作为亚单元疫苗诱导保 护性的免疫应答，其中最显著的是ESAT-6和Ag85B(Brandt等，2000)。然 而，还没有获得具有BCG潜力或加强BCG预防接种人中的能力的特定长期 保护性免疫应答的示例(demonstration)。充其量使用BCG的BCG加强没有 效果[Colditz，1994]。尽管与单独使用BCG相比没有什么显著的改善，但在 近交小鼠品系中用Ag85a进行BCG加强免疫后还是会引起一定的保护作用 (Brooks等IAI 2001；WO0204018)。由于BCG需要区分和分泌蛋白质以诱 导保护性的免疫应答，故强化免疫效果的缺乏主要是由于环境分枝杆菌的敏感 性或来自初次BCG接种的剩余免疫应答。两者均引起抗BCG的急性免疫应 答和由此对生长的快速抑制，以及对BCG的清除。