[发明专利]基于热反应生物聚合物的直接药物送递系统

说明书

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)的基金号 AR047442和EB002263的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

相关申请

本申请要求2005年6月24日提交的美国临时专利申请系列号60/693966 的利益，特此将其全部公开内容并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及用于药物化合物控释送递的方法和组合物。

发明背景

骨关节炎(OA)是关节变性病，比任何其他的肌骨骼病症影响更多的患者。 其是每年超过4百万的住院的原因，且在接下来的20年中估计其流行率将增加 超过50％。OA影响个体关节，且历史上认为是由于关节负荷引起“磨损”造 成的。现在，了解到OA由多种原因引起，包括生化、遗传和生物力学因素， 其相互作用并促进关节疾病的进展。尽管对于患有晚期关节变性的患者，可选 择关节重排(re-alignment)(骨切开术)、人工假体置换术(关节成形术)或融 合(关节固定术)的外科手术，但是只有一小部分患者需要手术治疗。因此， 对于提供非外科手术治疗有巨大且渐增的需要，所述治疗能减轻患者的症状而 且能改变疾病进展的过程。

长期使用NSAIDs是早期至中等关节疾病患者所能获得的最广泛的治疗。 尽管这些药物有效减轻疼痛，但是它们伴随着频繁的不利状况，包括胃肠出血 和溃疡。另外，据报道NSAIDs抑制细胞生物合成，这可能破坏关节变性中长 期的内在修复过程。最近，已经鉴定出能够改变OA疾病状态的蛋白质药物。 这些蛋白质药物包括TNF-α抑制剂和IL-1抑制剂，已经在临床前和临床研究中 显示出有相当大希望预防疾病的发作和延迟疾病的进展。

由于OA是每次定位在少数关节的疾病，所以治疗剂的局部化送递是高度 优选的。一种这样的技术是将药物直接施用到所影响的关节腔，也就是关节内 注射，目前这是皮质甾类和乙酰透明质酸溶液治疗OA的推荐方法。尽管关节 内送递药物的机制对于患者和临床医生同样具有吸引力，但其被存在高效淋巴 系统所破坏，所述淋巴系统快速从滑膜腔清除分子。因此，必须频繁的施用治 疗药物或以高浓度施用治疗药物才有效。这反过来是昂贵的，并且导致不利副 作用和患者的高度不适。已经寻求受控药物送递系统以克服这些挑战。

Urry的美国专利号6328996描述了生物弹性体(bioelastomeric)药物送递 系统，但是并没有暗示其可直接施用于目标区域。

发明概述

本发明的目的是提供热反应生物相容的聚合物，用于持续送递药物，如IL -1受体拮抗剂。本发明的送递系统利用热反应生物聚合物独特的快速聚集和缓 慢解聚的特性，以直接送递蛋白质药物到病理部位，如OA影响的关节。

本发明提供送递目标化合物的药物库至受试者中选定区域的方法。所述方 法包括将组合物直接施用于所述目标区域，所述组合物包括待送递的所述化合 物和经历逆温相变(inverse temperature phase transtion)的聚合物，从而提供所 述目标化合物在所述选定区域的持续释放。

在一些实施方案中，本发明提供送递目标化合物的药物库至受试者中选定 区域(例如，关节或滑膜关节)的方法。所述方法包括将组合物施用于目标区 域(例如，直接地，如通过注射入或到目标区域)。所述组合物包括待送递的所 述化合物和经历逆温相变的聚合物。聚合物具有低于受试者体温的转变温度(T_t) (例如，低于37℃)。所述组合物或缀合物在目标区域聚集，且随后缓慢解聚， 从而提供所述目标化合物在选定区域的持续或受控释放。