[发明专利]结缔组织的弹性蛋白稳定化

说明书

相关申请

本发明要求在2005年4月25目提交的美国临时申请序列号60/674,631(U.S.Provisional Application Serial No.60/674,631)的优先权。

联邦政府资助的研发

依照National Institutes of Health Grant No.HL-61652，美国政府对本发明持有权利。

发明背景

血管结构降解最普遍的结果之一是动脉瘤。根据定义，术语“动脉瘤”简单来说是血管壁上异常的扩张或气胀(ballooning)。由于存在能够导致大量出血、中风或出血性休克的破裂或剥离(dissection)的可能性，这种情况可以是破坏性的，并且在估计80％的情况下能够致死。动脉瘤能够由一大类变性疾病(degenerative disease)和病理学中的任一种引起，包括动脉粥样硬化症(atherosclerotic disease)、动脉成分缺陷(defects in arterial components)、遗传易感性(genetic susceptibilities)和高血压，除此之外，动脉瘤能够在数年间无症状地(silently)发展。动脉瘤的特点包括血管结构蛋白例如弹性蛋白的酶促降解、炎性浸润(inflammatory infiltrate)、钙化(calcification)和最终血管构造的全面破坏。例如，图1图解了健康主动脉(aorta)和动脉瘤主动脉之间弹性蛋白含量的区别。从图中能够看出，损坏结构的弹性蛋白含量与健康结构的弹性蛋白含量相比少70％。

目前对于已诊断动脉瘤的治疗方法限于侵入性外科手术技术。在最初诊断出小动脉瘤之后，最常用的医学方法是追踪动脉瘤的发育，在达到预定大小(例如，大约直径5cm)之后，实施外科手术治疗。目前外科手术治疗限于血管内支架移植修复(endovascular stent graft repair)或者用血管移植物(vascular graft)取代患病血管。尽管这些外科手术治疗能够拯救生命并且改善动脉瘤患者的生活质量，但是因为可能的术后并发症(例如，神经性损伤(neurological injuries)、出血或中风)以及装置相关的并发症(device-relatedcomplication)(例如，血栓形成(thrombosis)、渗漏或衰竭)，外科手术本身对患者存在危险。此外，依赖于动脉瘤的位置，侵入性外科手术方法的危险可能超过该方法可能带来的助益，例如在动脉瘤深入脑内的情况下，患者几乎没有能够选择的治疗方式。此外，外科手术治疗不一定能提供永久的解决方案，因为如果动脉瘤在校正手术之后有所发展，血管移植物可能松动并移开。

动脉瘤不是以结构蛋白酶促降解为特点的唯一病症。结构性蛋白质降解在其中起重要作用的其它病症包括马方综合征(Marfan syndrome)、瓣膜上主动脉狭窄(supravalvular aortic stenosis)和慢性阻塞性肺病(chronic obstructivepulmonary disease；COPD)。对于受到病痛折磨的人而言，从最轻的方面说，这些病症导致生活质量的降低，并且通常导致早产儿死亡(premature death)。

酚类化合物(phenolic compounds)是一组种类丰富的材料，其已经被公认用在多种应用之中。例如，它们天然存在于许多植物中，并且经常是人饮食的成分。已对酚类化合物作为自由基清除剂(scavenger)和中和剂的效率进行了深入的研究，例如在局部皮肤施用(topical skin application)和食品增补剂(foodsupplements)中。同样认为酚类化合物预防存在于特定炎症中细胞膜交联，并且认为由于酚类化合物对自由基和其它氧化性种类的调节(modulation)而影响特定基因的表达(参见，例如，U.S.Patent Application No.6,437,004 toPerricone)。

本领域需要的是用于使受到变性疾病如动脉瘤影响的器官和组织稳定的治疗规程和组合物。具体而言，使用酚类化合物的治疗规程能够提供安全、低侵入性途径用于稳定结构性构造从而缓和这些病症的增长和/或发展。

发明概述

在一个实施方式中，本发明涉及用于使包含弹性蛋白的结缔组织稳定的方法。例如，所述方法可包括将酚类化合物直接施用于结缔组织。在所公开的方法中使用的酚类化合物包含疏水核心和至少一个结合至该疏水核心的酚基。