[发明专利]离子络合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过磷酸肽/磷蛋白进行稳定的无定形磷酸钙和/或无定形磷酸钙氟的活负载络合物(superloaded complexes)。由于这些活负载络合物可以再矿化(修复)龋齿的早期阶段以及其它牙科/医学的应用(包括抗龋齿、抗侵蚀/腐蚀和抗牙本质过敏)，其具有用于保护牙齿和骨骼结构的抗龋齿的性能。还提供了制备本发明活负载络合物的方法以及治疗或预防龋齿、牙结石、牙侵蚀/腐蚀和牙本质过敏的方法。

背景技术

龋齿通常是由于牙齿硬组织被有机酸去矿化而引起的，该有机酸由食用的糖通过牙斑齿致病性细菌(dental plaqueodontopa thogenic bacteria)发酵产生。龋齿仍是一个主要的公共健康问题。此外，恢复的牙齿表面在恢复区边缘的周围可能还会形成龋齿。即使在大多数发达国家通过使用氟化物已经降低了龋齿的流行，但是该疾病仍是一个主要的公共健康问题。牙侵蚀/腐蚀是通过食用的或返流的酸使牙齿矿物质流失。牙本质过敏是由于保护矿化层流失而暴露了牙本质小管，牙骨质和牙结石是牙齿表面磷酸钙矿物质的不希望的沉积。因此，所有这些情形，龋齿、牙侵蚀/腐蚀、牙本质过敏以及牙结石都是磷酸钙水平的不平衡。通过提供生物可利用的钙离子和磷酸根离子代替流失的磷酸钙矿物质而使用稳定的无定形磷酸钙(ACP)可以治疗龋齿、牙侵蚀/腐蚀以及牙本质过敏。稳定的ACP也可以加入到龋齿的表面并进一步防止沉积。因此，稳定的ACP和稳定的无定形磷酸钙氟(ACFP)可以在预防和治疗口腔疾病以及其它医疗情形方面发挥重大作用。

酪蛋白以胶束形式存在于牛奶中，可以认为其大致是半径为约100nm的球形颗粒，分散在水、盐、乳糖和乳清蛋白的连续相中。酪蛋白胶束作为磷酸钙的载体为骨骼和牙齿结构提供钙离子和磷酸根离子的生物源。酪蛋白胶束在可溶的以及生物可利用状态维持钙离子和磷酸根离子的能力可以通过称为酪蛋白磷酸肽(CPP)的酪蛋白的胰蛋白酶多磷酸化多肽被保留。WO 98/40406描述了在碱性pH生产的酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙络合物(CPP-ACP)和CCP-稳定的无定形磷酸钙氟络合物(CPP-ACFP)。已经表明，这种络合物在人或动物的原位龋模型中可以阻止釉质去矿化和改善釉质亚表面损坏的再矿化。

无论磷酸肽是否是一全长酪蛋白的部分，在形成络合物中起作用的磷酸肽都会形成络合物。美国专利US5,015,628已说明了通过消化胰蛋白酶形成活性酪蛋白磷酸肽(CPP)，所述活性酪蛋白磷酸肽(CPP)包括下述肽Bos α_si-casein X-5P(f59-79)[1]，Bos β-casein X-4P(f1-25)[2]，Bos α_S2-casein X-4P(f46-70)[3]以及Bos α_s2-casein X-4P(f1-21)[4]：

[1]

Gln⁵⁹-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-lle-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-lle-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys⁷⁹α_s1(59-79)

[2]

Arg¹-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-lle-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-lle-Thr-Arg²⁵β(1-25)

[3]

Asn⁴⁶-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-lle-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-GIu-Glu-Val-Lys⁷⁰αs2(46-70)

[4]

Lys¹-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-lle-lle-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys²¹αs2(1-21)。