[发明专利]不含碱性氮的新的噻唑烷酮、它们的制备和作为药剂的用途

说明书

本发明涉及噻唑烷酮、它们的制备以及它们用作治疗多种疾病的极体样激酶(Plk)抑制剂的用途。

肿瘤细胞以不受抑制的细胞周期过程为特征。一方面，这是基于控制蛋白(control protein)如RB、p16、p21、p53等的损失以及所谓的细胞周期过程加速剂——细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)的激活。Cdks是制药学中公认的抗肿瘤靶蛋白。除Cdks外，还描述了调节新的细胞周期的丝氨酸/苏氨酸激酶——所谓的“极体样激酶”，其不仅参与细胞周期的调节，还在有丝分裂和胞质分裂(形成纺锤体、分离染色体)期间参与其他过程的协调。因此，这类蛋白质代表用于增生性疾病例如癌症的治疗介入有益的应用点(Descombes和Nigg，Embo J，17；1328以及下列等等，1998；Glover等人，Genes Dev 12，3777以及下列等等，1998)。

在“非小细胞肺癌”(Wolf等人，Oncogene，14，543以及下列等等，1997)、黑素瘤(Strebhardt等人，JAMA，283，479以及下列等等，2000)、“鳞状细胞癌”(Knecht等人Cancer Res，59，2794以及下列等等，1999)和“食管癌”(Tokumitsu等人Int J Oncol 15，687以及下列等等，1999)中发现了Plk-1的高表达率。

在预后不良的肿瘤患者中，显示了改变最大的(the most varied)肿瘤的高表达率的相关性(Strebhardt等人JAMA，283，479以及下列等等，2000，Knecht等人Cancer Res，59，2794以及下列等等，1999以及Tokumitsu等人Int J Oncol 15，687以及下列等等，1999)。

Plk-1在NIH-3T3细胞中的组成型表达导致恶性转化(增加的增殖、在软琼脂中生长、集落形成和在裸鼠中的肿瘤形成)(Smith等人，Biochem Biophys Res Comm，234，397以及下列等等，1997)。

在海拉细胞中微量注射Plk-1抗体导致不适当的有丝分裂(Lane等人；Journal Cell Biol，135，1701以及下列等等，1996)。

用“20-聚体”反义寡核苷酸，有可能抑制Plk-1在A549细胞中的表达，并终止它们的存活能力。在裸鼠中也可能显示显著的抗肿瘤活性(Mundtetal.，Biochem Biophys Res Comm，269，377以及下列等等，2000)。

与海拉细胞相比，在非永生化的人类Hs68细胞中微量注射抗Plk抗体显示明显较高的细胞成分，所述细胞成分保持在G2的生长停滞，并显示出少得多的不适当的有丝分裂征兆(Lane等；Journal Cell Biol，135，1701以及下列等等，1996)。

与肿瘤细胞相比，反义寡核苷酸分子不抑制人原代肾小球系膜细胞的生长和发育能力(Mundt等人，Biochem Biophys Res Comm，269，377以及下列等等，2000)。

在哺乳动物中，迄今为止除Plk-1外，还描述了其他三种极体激酶，它们由促有丝分裂反应诱导并在细胞周期的G1期中发挥它们的功能。一方面，它们是所谓的Prk/Plk-3(小鼠-Fnk的人类同源物＝成纤维原细胞生长因子诱导的激酶；Wiest等人，Genes，Chromosomes & Cancer，32：384以及下列等等，2001)、Snk/Plk-2(血清诱导的激酶，Liby等人，DNA Sequence，11，527-33，2001)和sak/Plk4(Fode等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，91，6388以及下列等等；1994)。

因此，Plk-1和其他极体家族的激酶如Plk-2、Plk-3和Plk-4的抑制代表了有希望用于治疗多种疾病的方法。

极体家族中Plk域内的序列相同性在40和60％之间，从而激酶抑制剂与一种或多种该家族的其他激酶存在部分相互作用。然而，根据抑制剂的结构，所述作用也可选择性地发生或优选地只在极体家族的一种激酶上发生。

在国际申请WO03/093249中，公开了抑制极体家族激酶的噻唑烷酮化合物。

目前，本发明的目的是获得在微摩尔级和纳摩尔级抑制极体家族激酶的其他物质。

现已找到通式I的化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐为极体家族激酶的合适的抑制剂：

其中：

Q代表芳基，