[发明专利]利用肉豆蔻衣木脂素预防和治疗PPAR介导的疾病的方法

说明书

技术领域

本发明涉及通过将有效量肉豆蔻衣木脂素(macelignan)或其药学上可接受的盐施用于受试者治疗PPAR介导的疾病的方法。

背景技术

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一种核内受体，其以使得过氧化物酶体的量增加的化合物，即过氧化物酶体增殖剂为配体，并且已知它的亚型体有PPARα、PPARδ和PPARγ(J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，51，157，1994；Gene Expression，4，281，1995；Biochem.Biophys.Res.Commun.，224，431，1996)。

PPAR主要调控与脂肪代谢有关的基因或与脂肪细胞分化有关的基因的表达(J.Invest.Dermatol.111，1116-1121，1998；J.Med.Chem.，43，527-550，2000)。已发现PPAR的异构体PPARα主要在肝脏、视网膜以及脂肪组织中表达，而且参与了脂肪酸的氧化、毒性物质的中和或炎症反应。已经发现PPARγ主要在脂肪细胞、免疫细胞、肾上腺、脾脏以及小肠中表达，并且已知其作为脂肪细胞分化的主要介质发挥作用。PPARδ表达范围广泛，但表达具有非组织特异性，其机能了解的不清楚(Endocrinology.，137，354，1996)。

由于PPAR在脂肪代谢方面扮演着重要角色，已经开展了许多用于开发与PPAR有关的代谢性疾病治疗剂的研究。已经探明，在PPARα活化时，肝脏中使脂肪酸的分解增加、脂肪酸合成降低的酶的表达升高，从而甘油三酯的合成以及VLDL(极低密度脂蛋白)的生成以及分泌也降低。并且也探明了，PPARα的活化在使脂肪分解酶LPL(脂蛋白脂肪酶)活化的同时，还使诱导VLDL生成的apoC-III的生成减少(Curr.Pharm Des.，3：1-14，1997)。已知，作为PPARα配体的贝特类(fibrate)使甘油三酯减少20-50％，并使LDL减少，而增加HDL(Atherosclerosis，171：1-13，2-3)。所以，PPARα可用于治疗甘油三酯的积累造成的肥胖病以及血脂异常、心血管疾病(Curr.Opin.Lipidol.，10：245-257，1999)。

另外，PPARγ的活化导致脂肪细胞的糖感受性(sugar receptability)被最大化，刺激脂肪细胞分化并降低胰岛素抵抗(Tren.Pharmacol.Sci.，25：331-336，2004)。因此，PPARγ配体能用作治疗胰岛素抵抗引起的非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)的药物，目前如匹格列酮和罗西格列酮之类的TZD药物作为PPARγ的配体用作治疗非胰岛素依赖型糖尿病的药物。

如上所述，因为PPAR是治疗包括糖尿病、糖尿病并发症或类似病症在内的代谢疾病的靶标，所以至今已有许多开发PPAR配体用于活化PPAR的尝试。美国专利6,939,875公开了用于治疗PPAR介导的疾病而使用的组合物，所述组合物对非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、进食障碍疾患(eating disorders)、食欲低下(suppressing appetite)、瘦素水平调制(leptin level modulation)、代谢综合症(metabolic syndrome)有疗效。另外，美国专利6,967,212公开了关于具有PPAR激动剂作用、且含有取代的吡咯酸衍生物的组合物，所述组合物对胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素症、高脂血症、肥胖症、X综合症、代谢异常综合症、炎症、糖尿病并发症(diabetic complications)、糖稳态受损、糖耐量减低、高甘油三酸酯血症(hypertriglyceridemia)或者动脉硬化症(atherosclerosis)等具有疗效。除此之外，已知其它治疗PPAR介导的各种疾病的物质(美国专利6,930,120、美国专利7,041,691和美国专利7,037,914)。

但是，由于目前已知的PPAR配体引起对肝脏的毒性、低血糖症状以及肥胖症等副作用，有必要开发出毒性等副作用小的、天然物质来源的能够活化PPAR的配体，然而对从天然物质中开发能够活化PPAR的配体的研究极少。