[发明专利]2’－(1H－四唑－5－基)－1,1’－联苯－4－甲醛的金属盐

说明书

发明概述

本发明涉及制备降血压药例如缬沙坦的方法或过程、新的中间体以及所述合成中的过程步骤。

发明背景

酶血管紧张肽转变酶(ACE)催化十肽血管紧张肽I水解为八肽血管紧张肽II。后者参与了引起血压升高的多种生理学机制。很多这些机制是通过血管紧张肽II与血管紧张肽受体AT₁结合开始的。

血管紧张肽II与该受体结合的多种抑制剂是已知的-例如缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦西酯、他索沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、佐拉沙坦和沙普立沙坦。通过阻断结合并且因此活化AT₁受体，这些活性化合物可以降低血压。因此，这些和其它相当的化合物通常被称为血管紧张肽II受体拮抗剂或近来被称为血管紧张肽受体阻断剂(ARB)。

除了替米沙坦、依普罗沙坦和沙普立沙坦外，提及的化合物共同具有下列部分式A的药效基团形式的通用结构特征，

其中，波浪线表示结合到分子剩余部分的位置(其也可以以互变异构体形式存在(平衡或完全)，在四唑环1-位的氢代替了在该环2-位的氢；对于其中可能具有此类互变异构现象的以下提及的任何化合物也是真实的并且因此在任何情况中将不会特别提及)。

PCT申请WO 05/014602A1描述了制备用于此类通用基团和最终药物活性化合物(例如上文提及的ARB，例如缬沙坦)的合成中的中间体的过程。因此，描述了式I的醛的合成，将其直接或通过一步或多步进一步的反应步骤和中间体进一步反应生成多种药物活性物质例如ARB，例如缬沙坦。

在WO 2005/014602描述的反应中，将羟基甲基前体氧化为式I的醛后得到的式I的粗产物用于随后的还原性胺化，例如用L-缬氨酸。

当制备得到式I的醛并且将其用于随后的反应步骤中时，在工业范围制备的情况中，其包含显著量的水，即直到现在认为方便使用“湿”形式的所述醛。

本发明将要解决的问题依然是寻找改善的过程和/或中间体以改善ARB(特别是缬沙坦)的制备过程，该过程尤其用于工业范围的制备过程。

本发明的通用描述

现在令人惊奇地发现通过使用式I的醛的盐，该过程依然可以更具有优势，所述的式I的醛的盐更方便地使用干燥形式的醛。这引起了大工业范围的生产改善并且甚至在该制备过程中更好的操作。式I化合物的盐的使用使得通过本发明的过程制备包含上文所示的式A的药效基团的药物成为可能，所述的本发明的过程包括式I的中间体作为阴离子与阳离子一起制备并且因此获得盐形式，特别是下文所示的式IA。

此类盐非常稳定，可以非常方便地干燥并且在随后步骤中使用它们的干燥形式产生了非常好的确定的过程，在随后的中间体中引进了非常低量的杂质例如原料并且因此促进了这些随后的中间体在最终产物的合成中的应用。

式I的醛的盐可以被大量干燥、处理、贮存、运输、制备和/或反应。它们进行随后的反应，例如通过例如上文和下文描述的还原性胺化，得到的连续产品的产率和/或质量改善，因此促进了经济和(产生更少的副产物并且因此需要更少的损耗及能量(例如对于处理))生态学改善的过程设计。因此，它们促进了安全和有利的过程。

发明详述

本发明涉及制备式IA的醛的盐或其互变异构体的过程或方法，

其中[Kat]ⁿ⁺是阳离子并且n是1、2、3、4、5或6，优选是1、2或3，包括从包含上文所示的式I化合物和提供阳离子的材料的溶液中形成并且分离所述的盐。