[发明专利]制备艾美拉唑及其盐的方法

说明书

发明领域

本发明涉及通过应用改进的旋光拆分方法，从奥美拉唑制备旋光纯的艾美拉唑及其盐的方法。

发明背景

式(II)的艾美拉唑，外消旋奥美拉唑的左旋同分异构体，是很有效治疗诸如胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎的病症的溃疡治疗试剂，受肝代谢作用影响较小，与奥美拉唑外消旋物相比施加更小副作用。目前它是以Nexium^的形式商售的：

文献中描述了多种制备艾美拉唑的方法，例如，US专利号5,693,818和6,369,085，国际公布专利号WO1996/002535，WO1997/002261和WO2004/002982，中国专利号1,087,739，[J.Deng等，四面体(Tetrahedron)：不对称(Asymmetry)，11，1729-1732，2000]和[H.Cotton等，四面体(Tetrahedron)：不对称(Asymmetry)，11，3819-3825，2000]。在这些方法中，依据商业实用性，优选涉及利用旋光拆分试剂拆分外消旋的奥美拉唑或者利用手性试剂非对称地氧化艾美拉唑的前体物的方法。

例如，中国专利号1,087,739公开经由外消旋式奥美拉唑与作为旋光拆分试剂的(S)-(-)-联萘酚(binol)(β-联萘酚的左旋同分异构体)反应制备式(II)的艾美拉唑的方法，以形成式(I)的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚的包合配合物，并从中除去(S)-(-)-联萘酚部分：

然而，该方法有几个问题，其中；

1)为了获得高光学纯度的艾美拉唑，必须使用相对于奥美拉唑1.5摩尔当量过量的相对昂贵的(S)-(-)-联萘酚，

2)苯(I类；ICH Q3C杂质：残留溶剂指南(Impurities：Guideline forResidual Solvents)(CPMP/ICH/283/95))，其在方法中用作溶剂有可能引起毒性，

3)式(I)的包合配合物，以及含有相同包合配合物的溶液是沥青-黑色，在将未反应的(S)-(-)-联萘酚从含有包合配合物的反应混合物中分离的再循环中，需要脱色步骤，

4)通过色谱法从式(I)的包合配合物中除去(S)-(-)-联萘酚，其不适于大量生产，和

5)式(I)的包合配合物的光学纯度令人不满意地低，即，大约90％ee(对映体过量)，这需要对最终的艾美拉唑产品进一步的纯化，引起收率降低([J.Deng等，四面体(Tetrahedron)：不对称(Asymmetry)，11，1729-1732，2000])。

发明概述

因此，本发明的主要目的是提供改进的制备旋光纯的艾美拉唑及其盐的旋光拆分方法。

根据本发明的一个方面，提供了制备具有至少98％ee光学纯度的式(II)的艾美拉唑或其盐的方法，所述方法包括：

(A)在30到70℃的温度范围内，在水相容的有机溶剂和水的混合物中，溶解(S)-(-)-联萘酚、弱碱和外消旋式奥美拉唑，并且冷却得到的溶液至-5℃到室温的温度以使式(I)的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚的包合配合物结晶；并且

(B)通过过滤或者萃取，从步骤(A)获得的式(I)的包合配合物中除去(S)-(-)-联萘酚部分：

附图简述

从本发明的下列描述，连同下列附图，本发明的上述及其它目的和特征将变得显而易见，所述附图分别显示：

图1：实施例1和比较例3中分别地获得的艾美拉唑/(S)-(-)-联萘酚包合配合物照片；和

图2：实施例1，比较例2和比较例3中分别获得的艾美拉唑/(S)-(-)-联萘酚包合配合物的可见光吸收光谱。

发明详述

根据本发明的步骤(A)包括，在30到70℃范围内的温度下，在水相容的有机溶剂和水的混合物中溶解作为旋光拆分试剂的(S)-(-)-联萘酚、弱碱和外消旋式奥美拉唑，然后使混合溶液冷却至-5℃至室温的温度，优选0到15℃，以结晶式(I)的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚的包合配合物。

(S)-(-)-联萘酚旋光拆分试剂可以以基于奥美拉唑0.5至0.7摩尔当量使用，这比常规旋光拆分方法中的用量少得多。