[发明专利]用于透皮给药的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于生理活性剂透皮递送的方法和组合物。所述组合物可特别应用于易排汗处的药剂递送，但非仅限于此。

背景技术

生理活性剂的高效透皮递送在疾病治疗中可以提供一些临床优势以及对患者的益处。

通过注射来给药在传统上是最快的向体循环内施用药物的途径，然而，药效持续时间通常较短并且递送方式是侵入性的和疼痛的。透皮给药正倍受关注，因为该施用方式能够提供向体循环内释放活性剂的可控途径。

然而，因为皮肤可起到天然屏障的作用，所以透皮给药很复杂。因而，透皮递送系统的成功往往依赖于组合物穿过皮肤的角质层从而将活性剂递送到皮肤的另一边的能力。

透皮递送存在一些问题，特别是在药物经皮肤吸收缓慢或者要吸收相对较高剂量的药物的情况下。在这些情况下，为了达到所需剂量，往往必须向大面积皮肤施用透皮组合物。

在施用诸如睾酮等雄激素时，会遇到该问题的一个实例。最近的评估表明在美国约有13,000,000男性睾酮不足，而只有少于10％的患者因此接受了治疗。用以将睾酮水平维持在正常范围内所需的日剂量较高(通常5mg/天～10mg/天)，因此这对透皮递送来说是一个挑战。黄体酮也存在同样的问题。以前所用的睾酮的局部施用，例如在治疗性腺功能减退时，需要向身体的广阔区域施用凝胶或乳膏并且施用区域需保持包覆。大面积施用组合物严重增加了药物从患者向伴侣或孩子转移的风险，因而家庭成员等其他人可能被意外给药。这会产生严重的后果。

一些药物的透皮施用还可能伴随有不良的副作用。例如，睾酮在作为酶的5-α-还原酶(可将睾酮转化为二氢睾酮(DHT))的存在下会增加排汗以及产生汗味。阴囊皮肤的5-α-还原酶水平相对较高，连续经阴囊递送睾酮而产生的DHT水平和DHT/睾酮比率比正常的高4～5倍。如此异常的水平和比率会引起不良的副作用。

施用部位以及与施用部位相关的副作用也存在问题。Ahmed，S.R.等(J.Clin.Endocrinol.Metab(1988)，66：546-557)和Findlay，J.C.(J.Clin.Endocrinol.Metab(1989)，68：369-373)报道了在性腺功能减退的男性中，60cm² ALZA经阴囊系统递送约3.7mg/天的睾酮时，产生的睾酮水平低于正常值。据信，这样的剂量稍低于模拟内源生成所需的量(5mg/天～10mg/天)。

睾酮的经阴囊递送也与二氢睾酮(DHT)和DHT/睾酮比率水平较高有关，并且无法提供模拟内源生成的睾酮递送水平。此外，阴囊皮肤很敏感并且如上所述，其面积有限，这使得该递送方式不舒适并且患者的可接受性低。

许多透皮组合物使用渗透增强剂来协助药物活性剂的透皮递送。增加的皮肤血液流动和随后的生热也被报道具有协助作用。美国专利US6,743,448描述了一种局部睾酮制剂，此制剂包含据说可促进一氧化二氮的产生并增强血管舒张的精氨酸。

然而，特别是在诸如腋窝等皮肤血液流动多的区域，局部诱导的血管舒张和随后的生热可能会导致过度排汗和不适，这是由于这些区域的汗腺数目较多。对于患者来说，使用止汗剂和/或除臭剂可能会妨碍某些药物活性剂的透皮递送，所以存在问题。其不利之处在于，排汗会影响递送的效果，导致递送不稳定，和/或由于不建议患者在会促进排汗的药物递送时使用止汗剂或除臭剂，导致患者的可接受性和依从性下降。

因此需要一种用于透皮施用的方法和组合物，所述方法和组合物能提供快速、稳定的递送，并使施用面积最小化，使患者能方便使用，同时，理想的是，降低对患者以及与其接触的其他人的副作用。

发明内容

申请人开发了用于透皮施用的方法和组合物，所述方法和组合物使活性剂能快速递送并降低了对患者的不良副作用的风险。递送“快速”是指仅需要患者很少的时间。例如，在一个实施方式中，透皮组合物在3分钟内变干。就药效动力学而言，一旦在皮肤内建立活性剂的储存器，活性剂的递送基本上处于“稳态”。通过组合物的日剂量来维持(即“填满”(topped-up))储存器。稳态是对递送曲线的实际描述——在剂量之间存在递送速率的一些变化，但变化之小，令人惊讶。本发明因此提供了一种施用方法，所述方法使活性剂能快速递送并使得产生对患者的副作用的可能性降至最低。

申请人意外地发现，本发明的透皮组合物具有止汗和/或除臭的特性。因此该组合物快速递送活性剂的同时也减少了排汗和/或汗味。因此，本发明的使用使得可以将诸如腋窝等区域用于透皮给药而不会给患者带来不能使用常规的止汗剂/除臭剂产品(这对患者的依从性来说很重要)否则会影响活性剂递送这样的不方便。