[发明专利]心血管病治疗

说明书

本申请要求2005年5月5日提交的系列号为60/678,495的美国临时申请、2005年6月15日提交的系列号为60/690,957的美国临时申请和2005年11月7日提交的系列号为60/734,433的美国临时申请的优先权，各申请全文引入本申请作为参考。

技术领域

本发明涉及用于治疗受损的血管和心脏功能的方法和药剂。本发明还提供用于治疗各种与血管功能障碍和心功能障碍相关的生理学和病理学表现的方法和药剂。

背景技术

糖尿病血管并发症具有破坏性，可以影响每一个主要器官。糖尿病患者有更高的动脉粥样硬化、心血管、外周血管以及脑血管疾病发病率。血管并发症和血管病是大多数糖尿病人的死亡和发病的主要原因。

很多因素导致在糖尿病患者中发生血管病，包括高血糖、高血压、肥胖和血脂异常。例如，增高的血糖水平(即高血糖)被认为是微血管并发症(包括视网膜病变、肾病和神经病)的主要原因，亦被认为与过早和加速发展的大血管并发症(如心血管疾病及外周血管疾病)有关。增高的血糖水平和氧化应激作为糖尿病微环境的特征，都会加速晚期糖基化终产物(AGE)的形成。高血糖和AGE可引起内皮的正常结构和功能的变化(如损伤)，并能导致内皮功能障碍。此外，高血糖和AGE与各种血管并发症(包括对人体的微血管系统及大血管系统的损伤)相关。再者，高血糖和血脂异常与内膜中层厚度相关，内膜中层厚度是公认的心血管和脑血管疾病的标记。

糖尿病心血管并发症是严重的，并且是该病发病率和死亡率的主要原因。这些并发症包括冠心病(CHD)、充血性心力衰竭、中风、外周动脉疾病、心肌病、肾病、视网膜病变和神经病。

血管病在糖尿病患者中可以与其它并发症(例如糖尿病肾病)一并发生，糖尿性肾病是一种常见且通常很严重的病症。心血管疾病是患有终末期肾病(ESRD)的糖尿病患者的主要死因(McMillan et al.(1990)BMJ301：540-544；Hirschl et al.(1992)Am J KidneyDis.20：564-568和Rischen-Vos et al.(1992)Nephrol Dial Transplant 7：433-437.)。

糖尿病患者有严重的充血性心力衰竭风险。若干因素促成糖尿病性心肌病的高发病率，包括长期高血压、慢性高血糖、严重的冠状动脉粥样硬化等。糖尿病患者与无糖尿病的患者相比较，中风导致的死亡率增加接近3倍(Stamler et al.(1993)Diabetes Care 16：434-444.)。此外，糖尿病会增加严重颈动脉粥样硬化的可能性(Folsom et al.(1994)Stroke 16：434-444.及O’Leary et al.(1992)Stroke 25：66-73.)。

糖尿病患者患外周血管疾病(PVD)的发病率比无糖尿病的患者高大约4倍(参见，例如H.E.Lebovitz，ed.Therapy for diabetes mellitus(3^rd edition)，pp.290-302.中的Gibbons(1998)Peripheral vascular disease)。外周血管疾病是由于动脉粥样硬化导致腿部动脉，有时导致臂部动脉变窄的病症。它导致下肢溃疡、伤口愈合不良及抵御感染的能力降低。其原因包括延迟或阻止将氧(局部缺血)、营养素和抗生素运送到受感染的区域，以及免疫应答受损(参见前述Gibbons)。其它与糖尿病相关的病症，如高血压、肥胖和血脂异常会进一步增加糖尿病患者发生PVD的机会。