[发明专利]包含固体或半固体基质的组合物和剂型

说明书

本发明涉及包含其中均匀分散有至少一种活性成分的固体或半固体基质的组合物、包含所述基质的药物剂型以及它们的制备方法。

药学活性剂口服剂型的潜在有效性的量度是口服施用所述剂型后观察到的生物利用度。当口服施用时，有许多因素可能会影响药物的生物利用度。这些因素包括水溶性、药物在胃肠道中的吸收、剂量强度和首过效应。水溶性是这些因素中最重要的一个因素。不幸的是，许多活性成分的特征常常是水溶性差。

由于许多原因，如患者的依从性和掩味，与液体剂型相比通常优选固体剂型。但是，在大多数情况中，药物固体口服剂型的生物利用度低于药物的口服溶液。

已经通过形成药物的固体分散体或固体溶液来努力改善固体剂型所提供的生物利用度。因为当与液体介质如胃液接触时其中所含的组分易于形成液体溶液，因此固体溶液是优选的物理系统。这种溶解增加的倾向至少部分是由于将组分从固体溶液中溶解出来所需的能量低于将组分从结晶或微晶固相中溶解出来所需的能量这一事实。

用于制备包括固体溶液产品在内的固体药物形式的连续过程一段时间以来已经为人们所知，其使得可以通过注射成型或挤出和随后成型而将含有活性成分且不含溶剂的聚合物粘合剂的熔化物转化成所需的药物形式(参见例如EP-A-240 904、EP-A-240 906和EP-A-337 256)。当活性成分具有低熔点和/或在熔化的聚合物粘合剂中具有高溶解度时用这种方法获得了令人满意的结果。在与聚合物粘合剂熔化物接触时，具有低熔点的活性成分被液化，液化的活性成分可以容易地被分散到聚合物粘合剂熔化物中。或者，在熔化的聚合物粘合剂中具有高溶解度的活性成分可容易地溶解在聚合物粘合剂熔化物中。

当活性成分具有高熔点和/或在熔化的聚合物粘合剂中具有有限的溶解度时会出现一些问题。将活性成分充分分散可能需要高温、较长的混合时间和/或高剪切以使活性成分与聚合物粘合剂熔化物充分混合。这可能会导致局部过热和对产品造成损害，尤其是当使用对剪切-和温度-敏感的活性成分时。

WO 98/10752公开了制备固体剂型的方法，其中将聚合物粘合剂、任选的活性成分和添加剂混合和挤出。该参考文献建议将对温度敏感的活性成分溶解在溶剂中并将该溶剂溶液引入到挤出机中。该方法需要通过在挤出机中进行蒸发来从熔化物中除去溶剂。

WO 98/15291涉及1，3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷和其它1，3-双(内酰胺基)-丙烷在药物和美容物质中作为溶剂的用途。

仍然需要研制具有适宜的口服生物利用度和稳定性并且适用于具有高熔点和/或在熔化的聚合物粘合剂中具有有限溶解度的活性成分的口服固体剂型。

已知1，3-双(内酰胺基)-丁烷对许多活性成分具有高溶解能力。现在已经十分令人吃惊地发现，可以在不损害所述剂型的机械性能和储存性能的情况下向固体剂型的基质中掺入相当数量的1，3-双(内酰胺基)-丁烷。因此，本发明使得可以将液体溶解状态的活性成分掺入到固体或半固体基质中并且不需要除去溶剂。

本发明提供了一种组合物，其包含其中均匀分散有至少一种活性成分的固体或半固体基质，所述基质包含至少一种可药用的基质形成剂和式(I)化合物：

其中n是3至5的整数。

本发明的组合物包含其中均匀分散有至少一种活性成分的固体或半固体基质。术语“半固体基质”指的是当向其施加压力时可变形的不可流动的系统。“固体基质”通常是脆性的，当向其施加变形力时破碎成碎片。

本发明还提供了包含上述组合物(或者由上述组合物组成)的剂型，优选固体剂型。

为了易于处理，半固体基质可能需要完全包封所述半固体基质的外壳，如包衣或胶囊壳，例如软或硬明胶胶囊壳。

另一方面，固体基质可以被成形为所需形式，并且可以就这样被用作剂型。或者，可以将固体基质粉碎并将其压制成片剂。或者，可以将固体基质粉碎并且可以将粉碎的产物填充到胶囊中。

基质中可均匀地分散有一种或多种活性成分。这包括在基质相中具有小颗粒、通常是直径小于1μm的小颗粒的活性成分的系统。如热分析(DSC)或X-射线衍射分析(WAXS)所证明的那样，这些系统不含有任何显著量的结晶或微晶状态的活性成分。通常，活性成分总量的至少98％重量以无定形状态存在。

当所述的组分分散体是在化学和物理上均匀或均一的系统或者是由单相(如热力学中所定义的那样)所组成的系统时，该类分散体即被称为“固体溶液”。活性成分的固体溶液是优选的物理系统。