[发明专利]吡唑基－氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用

说明书

发明领域

本发明涉及新的吡唑衍生物，其药物组合物以及其使用方法。此外，本发明涉及用于治疗和预防癌症的治疗方法，并且涉及这些吡唑衍生物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的应用。

发明背景

受体酪氨酸激酶(RTK’s)为蛋白质激酶的一个亚类，其在细胞信号中起重要作用，并且与包括细胞增殖、存活、血管生成和转移的多种癌症相关过程有关。当前已经确定了包括原肌凝蛋白相关激酶(Trk’S)在内的高达100种不同的RTk’S。

Trk’S为通过一组称为神经营养蛋白(NT)的溶解生长因子活化的高亲和受体。Trk受体族具有三种成员：TrkA、TrkB和TrkC。在NT中，存在(i)神经生长因子(NGF)，其活化TrkA，(ii)脑源性生长因子(BDNF)和NT-4/5，其活化TrkB，和(iii)NT3，其活化TrkC。每个Trk受体含有细胞外区域(配体结合)、跨膜区域和胞内区域(包括激酶区域)。在与配体结合后，激酶催化自身磷酸化作用并且触发下游信号传导通道。

Trk在其发育期间广泛表达在神经元组织中，其中Trk是这些细胞维持和存活的关键。然而对Trk/神经营养蛋白轴(或通道)的胚胎后作用仍然存在疑问。有报道表明Trk在神经系统的发展和作用中均起重要作用(Patapoutian，A.等人，Current Opinion in Neurobiology，2001，11，272-280)。

在过去的十年间，已经发表了大量将Trk信号与癌症相关连的文献文件。例如，当Trk在成年人神经系统外以低水平表达时，Trk表达在晚期前列腺癌中增加。正常的前列腺组织和雄激素依赖的前列腺瘤都表达低水平的TrkA和未检出水平的TrkB和TrkC。然而，所有同种型的Trk受体以及其同源配体在晚期非雄激素依赖型前列腺癌中上调。存在其它证据，表明这些晚期前列腺癌细胞的存活变得依赖于Trk/神经营养蛋白轴。因此，Trk抑制剂可能产生一类引起细胞死亡的试剂，该试剂对非雄激素依赖型前列腺癌具有特异性(Weeraratna，A.T.等人，TheProstate，2000，45，I40-I48)。

并且，最近的文献还表明：Trk的过度表达、活化、扩增和/或突变与分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、结直肠癌(Bardelli等人，Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等人，ClinicalCancer Research，2003，9，2248-2259)有关。

存在几篇选择性Trk酪氨酸激酶抑制剂的报道。Cephalon描述了CEP-751、CEP-701(George，D.等人，Cancer Research，1999，59，2395-2341)以及其它吲哚并咔唑类似物(WO0114380)作为Trk抑制剂。已经表明，CEP-701和/或CEP-751当与手术或化学引起的雄激素除去结合时，与单一疗法本身相比提供更好的效果。GlaxoSmithKline在WO0220479和WO0220513中公开了某些羟吲哚化合物作为Trk A抑制剂。最近，Japan Tobacco报道了吡唑基稠和环状化合物作为Trk抑制剂(JP2003231687A)。

除了以上所述以外，Vertex Pharmaceuticals已经描述了吡唑化合物作为GSK3抑制剂，Aurora等在WO0250065、WO0262789、WO03027111和WO200437814；并且AstraZeneca已经公开了吡唑化合物作为对抗IGF-1受体激酶(WO0348133)的抑制剂。AstraZeneca还在国际申请WO2005/049033和WO2005/103010中报道了Trk抑制剂。

发明概述

根据本发明，申请人由此已经发现了新的吡唑化合物或其药学上可接受的盐，其具有Trk激酶抑制活性并因此可用于抗增殖和/或抗细胞凋亡(例如抗癌)作用和人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及制造所述吡唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，涉及含有其的药物组合物，并且涉及其在制造用于在温血动物例如人中产生抗增殖和/或抗细胞凋亡作用的药物中的应用。

根据本发明，申请人还提供了在癌症治疗中使用这种吡唑化合物或其药学上可接受的盐的方法。