[发明专利]炔雌醇的3－酯前药

说明书

发明背景

发明领域

未结合的17β-雌二醇是最具活性的天然产生的人类雌激素。然而，由于吸收差和口服吸收后在胃肠道和肝脏中的大范围首过代谢(first-pass)，它通常是口服无活性的。提高活性的方法包括使用微粉化药物以改善吸收和使用前药，如雌二醇-17-戊酸酯和马雌激素，其是硫酸盐和葡糖苷酸衍生物的组合。

提高活性的另一种方法是改变17β-雌二醇的结构。炔雌醇是一个实例。与17β-雌二醇相比较，17位置上的乙炔基很大程度上降低了肝脏的首过代谢，能够使化合物比天然雌激素17β-雌二醇更具活性。

炔雌醇是避孕制剂中最常用的雌激素。由于其超过17β-雌二醇的提高的功效，其可以以相对较低的剂量使用(即，口服15至50μg每天)。通过其他的给药途径，即通过阴道也更有效，其中可以以15μg的日剂量使用(参见U.S.专利No.5,989,581)。它还已经用于激素替代疗法中，尽管程度比17β-雌二醇的低。

尽管炔雌醇优于17β-雌二醇而已被优选，但存在一些与使用炔雌醇相关的缺陷。例如，不是所有给药的炔雌醇是生物可利用的。炔雌醇在肠壁和肝脏中代谢，这影响了它的生物利用率。此外，它的生物利用率在个体与个体之间有些不同。此外，已经观察到因为炔雌醇在肝脏中代谢，产生了肠肝循环。

提高生物利用率的新炔雌醇前药将是非常有优势的。

发明概述

本发明涉及根据通式I的炔雌醇的前药衍生物：

通式I

及其对映异构体和药学上可接受的盐；其中X选自：

本发明包括药物剂量单位，包含(a)根据通式I的炔雌醇的前药衍生物，和(b)一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在本发明的另一个方面中，提供了提供避孕的方法。该方法包括将有效量的本发明的炔雌醇前体药物衍生物给予有此需要的患者并持续有效时间段的步骤。

在本发明的再一方面中，提供了提供激素治疗疗法的方法。该方法包括将有效量的本发明的炔雌醇前体药物衍生物给予有此需要的患者并持续有效时间段的步骤。

发明详述

出于本发明的目的，前药是这样一个实体，其包括活性药物的无活性形式或包括赋予药物优选特征的化学基团。

出于本发明的目的，室温理解为表示25℃+/-℃。

在本发明中，炔雌醇的前药衍生物具有结构通式：

通式I

其中X选自：

在优选的实施方案中，X是

特别地，X在炔雌醇化合物的3’C位置连接炔雌醇化合物。应当理解本发明通式I的化合物包括它们所有的对映异构体和药学上可接受的盐。

如在此所用的，短语“药学上可接受的盐”指的是保持特定化合物游离酸和碱的生物功效并且在生物学上或其它方面没有不良影响的盐。

本发明的炔雌醇前药衍生物可以结合一种或多种药学上可接受的赋形剂来形成药物剂量单位。

在此有用的赋形剂包括各种添加剂或成分，诸如填充剂，稀释剂(固体和液体)，生物相容聚合物(诸如有机聚硅氧烷，聚氨酯和聚甲基丙烯酸酯)，皮肤渗透剂和渗透增强剂，增溶剂，润滑剂，稳定剂，流速控制剂，着色剂，助流剂，泡腾剂，甜味剂，调味剂，香料等。

药物剂量单位中可以包括其它类固醇，例如，孕激素。示例性孕激素包括炔诺酮，屈螺酮，曲美孕酮，左炔诺孕酮，去氧孕烯，3-酮基去氧孕烯，孕二烯酮，地美孕酮，地屈孕酮，美罗孕酮，甲羟孕酮及其酯等。

药物剂量单位可以是口服可消化形式，如片剂，胶囊，可咀嚼片或胶囊，糖锭，液体悬浮液，丸剂或持续释放剂型。或者，药物剂量单位可以是透皮递送系统。或者在另一个实施方案中，药物剂量单位可以是局部组合物，如凝胶，霜剂，软膏剂，液体等。或在可替换的实施方案中，可以将药物剂量单位设计用于阴道给药，例如，阴道环。

可以使用在此所述的方法来合成炔雌醇的前药衍生物。可以改进这些方法或可以按照需要使用另一种替换的合成方法。合成方法通常始于作为起始原料的炔雌醇，也可以始于雌酮。然而，应当理解，在指明炔雌醇的情况中，可以使用炔雌醇的衍生物。

在一个实施方案中，根据反应序列1形成炔雌醇富马酸酯。该反应在碱催化剂例如六甲基二甲硅烷基氨基钠(NaHMDS)和溶剂例如四氢呋喃(THF)的存在下；在-78℃混合炔雌醇和马来酸酐。然后加入脱保护剂如盐酸(HCl)和醚来产生所需的产物。

反应序列1