[发明专利]使用微球和非离子型造影剂的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年5月9日提交的美国临时申请系列60/679,348号的优先权，该文献被全部纳入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及使用微球通过药物递送和/或治疗性栓化来治疗疾病和病症，包括癌症和各种其它血管发生依赖性疾病、血管功能障碍、动静脉畸形(AVM)和出血过程，以及治疗疼痛，尤其是肿瘤相关性疼痛的组合物和方法。更具体地，本发明涉及包含非离子型造影剂的微球、包括这些微球的组合物、以及制备和使用这些组合物进行递药和/或栓化治疗的方法。此外，本发明涉及使用可检测的微球进行靶向递药的组合物和方法，不考虑是否需要栓化。

发明背景

治疗性血管堵塞(栓化)是用于原位治疗某些病理学症状的技术，涉及将栓化材料注射到相关血管内。例如，通过向滋养肿瘤的血管注射栓化材料故意阻塞该血管。在肿瘤的情况下值得注意的是，血管堵塞可抑制疼痛、限制手术干涉的血液损失以随后栓化、或者甚至导致肿瘤坏死并避免手术。

在血管畸形如AVM或动静脉瘘的情况下，血管堵塞可使血液流入将被正常化的组织内，帮助手术并限制出血危险。在出血过程中，血管堵塞可减少流动，这样可促进动脉开口结瘢。

栓化能够用于治疗子宫纤维瘤、产后和/或剖宫产术后出血、术后阴道出血、预防和/或治疗来自异位妊娠的出血、在子宫肌瘤切除术前的预防和处于高出血危险的产科患者，例如具有前置胎盘、侵入性胎盘、和孪生死胎的那些患者。栓化还能够用于停止失控的出血，或者在手术之前或手术过程中减缓出血，并用于将内渗物密封到动脉瘤囊中。每种上述疾病或病症均包含在本发明的范围内。

此外，根据所治疗的病理学状况，递药和/或治疗性栓化能够临时和永久地进行。

通常通过导管进行栓化，从而可能将颗粒堵塞剂(栓子)置于循环系统内。为了精确定位，需要一些可视控制。因此，希望使用通过添加造影剂而适于标记的栓化材料。为了减少导管的干扰，固体栓化材料比液体栓化材料更优选，因为液体栓化材料能够附着到导管上。已经使用微球作为被动栓化的合适固体材料，即在体内机械地堵塞具体的血管或位置。

微球的其它优点是它们作为试剂用于递药或主动栓化治疗的潜能。在递药时，微球被用作药物/治疗药或活性剂的载体，然后在期望的体内位置处从微球中释放所述药物/治疗药或活性剂，不考虑是否需要机械阻塞。在主动栓化治疗中，微球具有双重功能：机械阻塞(栓化)和高度局部化、原位地递送治疗药。这种药剂能够用于，例如与化疗药或放疗药一起使用治疗肿瘤。这种类型的区域性治疗能够将治疗局限在肿瘤位置上。因此能够减少对健康组织的潜在位置影响和损伤，尤其当使用细胞毒性化疗药或放疗药时。区域性施用药物/药剂(通过主动栓化或递药)具有提高靶组织的峰药物浓度的额外优点。这不仅有利于施用化疗药或放疗药，而且有利于施用例如化疗药或疼痛缓解药。

然而，已经发现装载到微球上的造影剂类型可改变微球的性质，例如减少可膨胀材料的可膨胀性、减少负载额外组分如药物的容量、或降低通过导管注射的适当性。因此，提供适合栓化的微球是有益的，该微球不仅被标记，而且还能够吸附或以其它方式运载药物。类似地，本发明的微球可用于将药物或其它治疗药递送到具体细胞、组织或器官。

因此，证明需要进一步开发包括造影剂、药物、和/或另一种治疗药的微球，所述微球任选地能够膨胀至大于其初始尺寸的尺寸。因此，本发明的目的是提供对药物负载和/或递送具有优良容量的包含造影剂的微球。本发明的另一个目的是提供具有优良膨胀性质的包含造影剂的微球。本发明的又一个目的是提供具有水凝胶样行为的包含造影剂的微球。所述包含造影剂的微球能够适合主动栓化治疗和/或递药，尤其是用于治疗血管发生依赖性疾病和/或减轻肿瘤相关性疼痛。

发明概述

在治疗中，通常希望使用这样的微球，其在施用过程中可以被医师看见，并且包含以低浓度缓慢释放的药物，从而使与药物相关的副作用最小化。缓慢释放对期望的治疗是足够的，因为微球已经位于药物将要被递送的位置或靶上。此外，所述微球应该具有优良的负载容量，即微球能够在造影剂存在时负载最大量的药物。

最适合用于主动栓化和/或递药的微球是基于亲水聚合物的，例如包括羟基和/或胺基的亲水聚合物。在一些实施方案中，能够使用具有带正电荷的基团或带负电荷的基团或两者的聚合物或共聚物。