[发明专利]氮杂环庚烷或氮杂环辛烷取代的吡唑啉衍生物、其制备以及作为药物的用途

说明书

本发明涉及氮杂环庚烷(Azepane)或氮杂环辛烷(Azocane)取代的吡唑啉化合物、其制备方法、包含这些化合物的药物以及它们在制备用于治疗人和动物的药物中的用途。

大麻素是来源于通常称作大麻的植物cannabis sativa的化合物。天然存在的大麻素的最具活性的化合物为四氢大麻酚(THC)，特别是Δ⁹-THC。

这些天然存在的大麻素以及它们的合成类似物通过与特定的G蛋白偶合受体(G-coupled receptor)(所谓的大麻素受体)结合而促进其生理效应。

目前已经鉴定和克隆出两种不同类型的与天然存在的大麻素和合成大麻素结合的受体。这些被称为CB₁和CB₂的受体参与人和动物的多种生理或病理生理过程，例如涉及中枢神经系统、免疫系统、心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、胃肠道的过程或涉及生殖的过程，例如在Hollister，Pharm.Rev.38，1986，1-20；Reny和Singha，Prog.Drug.Res.，36，71-114，1991；Consroe和Sandyk，in Marijuana/Cannabinoids，Neurobiology and Neurophysiology，459，Murphy L.and Barthe A.Eds.，CRC Press，1992中所描述的那样。

因此，对这些大麻素受体具有高结合亲和力，且适于调节这些受体的化合物在预防和/或治疗大麻素受体相关疾病中是有用的。

具体地，CB₁-受体涉及多种不同的与摄食有关的疾病，例如贪食症或肥胖症(包括与II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)相关的肥胖症)，因此，适合调节该受体的化合物可用于预防和/或治疗这些疾病。

因此，本发明的一个目的在于提供用作药物活性物质的新颖化合物。具体地，这些活性物质应适于调节大麻素受体，更具体适于调节大麻素1(CB₁)受体。

通过提供下文给出的通式I的氮杂环庚烷或氮杂环辛烷取代的吡唑啉化合物、其立体异构体、其相应的盐和其相应的溶剂合物来实现所述目的。

已发现这些化合物对大麻素受体，特别对CB₁-受体具有高亲和力，且它们对这些受体起着调节剂(例如拮抗剂、逆激动剂或激动剂)作用。因此，它们适用于预防和/或治疗人(优选包括婴儿、儿童和成年人)和/或动物中与中枢神经系统、免疫系统、心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、胃肠道或生殖相关的各种疾病。

因此，本发明一方面涉及通式I的氮杂环庚烷或氮杂环辛烷取代的吡唑啉化合物：

其中

Z选自取代或未取代的，支链或直链的，饱和或不饱和的C_1-4-烷基；

X和Y独立地表示可以被1、2或3个取代基W取代的苯基、噻吩基、萘基或吡啶基，所述取代基W可以相同或不同，选自以下基团：

支链或直链的C_1-3-烷基或者支链或直链的C_1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、CHF₂、CH₂F、OCHF₂、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；

O-P，其中P表示由芳基、C_8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C_1-20-烷基组成的前药基团；

R⁸表示氢原子或支链或直链的C_1-3-烷基；

同时R⁹表示

其中R⁵、R⁶和R⁷彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C_1-4烷基、C_1-4

烷氧基、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、酮基、NO₂或NH₂；以及n为1或2；或者

R⁸和R⁹与连接氮原子一起表示